艾司氯胺酮通过调节口腔菌群预防术前睡眠障碍患者术后睡眠紊乱的作用及机制研究

《Translational Psychiatry》：Esketamine prevents postoperative sleep disturbance in patients with preoperative sleep disorders: a role for oral microbiota

　　本刊推荐：为应对术前睡眠障碍患者术后睡眠紊乱（PSD）高发且缺乏有效预防药物的临床挑战，研究人员开展了一项随机对照试验，探讨术中输注艾司氯胺酮（0.3 mg/kg/h）对PSD的预防作用及口腔菌群的潜在机制。结果显示，艾司氯胺酮可显著降低术后第1天PSD发生率（43.1% vs. 64.6%），减少阿片类药物消耗，并改变与睡眠质量相关的特定口腔细菌 taxa。该研究为PSD的防治提供了新策略，并揭示了口腔微生物在围术期神经精神领域的重要作用。

　　

在当今的外科医疗实践中，术后睡眠障碍（Postoperative Sleep Disturbance, PSD）是一个普遍存在却常被忽视的问题。据统计，约有15%至72%的手术患者会受到PSD的困扰，表现为睡眠剥夺、昼夜节律紊乱和睡眠结构改变。对于术前已存在睡眠障碍的患者而言，这一问题尤为严峻。他们对手术应激、麻醉药物及医院环境因素更为敏感，使得PSD的发生风险显著增加。PSD不仅延缓患者术后康复，更与一系列不良预后密切相关。然而，临床上针对PSD的预防和治疗手段却非常有限，主要以短效非苯二氮?类药物（如唑吡坦）和褪黑素为主，远未满足临床需求。因此，探寻能够有效预防PSD的新型药物策略，已成为围术期医学研究的一个重要方向。

艾司氯胺酮（Esketamine）是氯胺酮的右旋异构体，对N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）具有高亲和力。它在中国等多个国家被用作麻醉药，亚麻醉剂量还显示出快速抗抑郁效应。近期有研究表明，术中输注艾司氯胺酮可能降低妇科腹腔镜手术患者的PSD发生率，这为其在围术期的应用开辟了新视角。除了年龄、性别、术后疼痛等传统因素，近年来，口腔菌群——这个仅次于肠道的人体第二大多样性微生物群落——在健康和疾病中的作用日益受到关注。越来越多的证据将口腔菌群失调与多种神经精神疾病联系起来，包括阿尔茨海默病、自闭症谱系障碍、青少年焦虑抑郁等。此外，研究也发现失眠、阻塞性睡眠呼吸暂停等睡眠相关疾病患者的口腔菌群存在改变。然而，口腔菌群在PSD，特别是对于术前已有睡眠障碍的患者中的作用，以及艾司氯胺酮是否通过调节口腔菌群发挥预防作用，尚不明确。

为解决上述问题，一项发表在《Translational Psychiatry》上的研究进行了探索。该研究旨在评估术中艾司氯胺酮输注对术前存在睡眠障碍患者PSD的预防效果，并深入探讨其潜在机制是否与口腔菌群的变化相关。

关键技术方法概述

本研究是一项双盲、随机、安慰剂对照临床试验，共纳入130名术前匹兹堡睡眠质量指数（PSQI）>5、拟接受择期腹腔镜手术的患者，随机分为艾司氯胺酮组（术中持续输注0.3 mg/kg/h）和对照组（输注等量生理盐水）。主要结局指标是术后第1天（POD1）的PSD发生率（定义为睡眠数字评分法[NRS]≥6或雅典失眠量表[AIS]≥6）。研究采用16S rRNA基因测序技术分析了患者手术当天和POD1晨间采集的口腔唾液样本中的微生物群落结构，并运用线性判别分析（LEfSe）等方法筛选差异菌群，最后通过Spearman相关性分析探讨差异菌群与睡眠评分之间的关联。

研究结果

患者基线特征与术中术后情况

两组患者在年龄、性别、体重指数（BMI）、手术类型、术前焦虑抑郁评分（HADS）、睡眠质量评分（PSQI、NRS、AIS）等方面基线均衡。术中瑞芬太尼、舒芬太尼用量，以及术后休息和运动时疼痛NRS评分两组无显著差异。但艾司氯胺酮组患者在术后第一个24小时内和总48小时内的氢吗啡酮消耗量显著低于对照组，且该组的拔管时间长于对照组。术后恶心呕吐、头晕、瘙痒和嗜睡等不良事件的发生率两组间无差异。

艾司氯胺酮改善术后睡眠质量

最主要的发现体现在术后睡眠质量上。在POD1，艾司氯胺酮组的PSD发生率（43.1%）显著低于对照组（64.6%）。同时，艾司氯胺酮组患者的睡眠NRS评分和AIS评分也显著更低，并且NRS评分较基线的下降幅度更大。在POD3，艾司氯胺酮组的AIS评分仍显著低于对照组；到了POD7，艾司氯胺酮组的疲劳评分显示出显著改善。广义估计方程（GEE）模型在调整了年龄、性别、BMI、糖尿病、ASA分级、吸烟状况、基线PSQI评分等多种潜在混杂因素后，上述艾司氯胺酮对睡眠质量的改善作用依然保持显著。亚组分析未发现任何特定亚组中艾司氯胺酮的效果存在显著交互作用。中介分析表明，术后24小时氢吗啡酮消耗量仅解释了艾司氯胺酮改善睡眠总效应的一小部分（未调整模型9.04%，调整后模型13.35%），提示艾司氯胺酮的益处主要并非完全通过减少阿片类药物消耗所介导。

口腔菌群分析结果

对POD1晨间口腔唾液样本的16S rRNA测序分析显示，在排除了糖尿病患者后，艾司氯胺酮组与对照组在整体口腔菌群的α多样性（如Chao1、Shannon、Observed ASV指数）和β多样性（主成分分析PCA和主坐标分析PCoA）上均无显著差异。

然而，线性判别分析（LEfSe）效应大小（LEfSe）分析揭示了组间在多个分类水平上存在显著差异的细菌类群。例如，在属水平上，艾司氯胺酮组链球菌（Streptococcus）和消化链球菌（Peptostreptococcus）的相对丰度较高；在种水平上，艾司氯胺酮组黑色普雷沃菌（Prevotella_nigrescens）的相对丰度较高，而拟杆菌门（Bacteroidota）在门水平上的相对丰度较低。

按年龄分层后分析发现，在18-49岁和50-65岁两个年龄亚组中，POD1的β多样性均观察到组间差异。特别是在50-65岁患者中，多个细菌类群在艾司氯胺酮组和对照组间存在显著差异，例如在门水平上的放线菌门（Actinobacteria）、拟杆菌门（Bacteroidota）、厚壁菌门（Firmicutes），属水平上的链球菌（Streptococcus）、卟啉单胞菌（Porphyromonas）等。相关性分析进一步发现，在50-65岁患者中，伯杰氏菌属（Bergeyella）和口腔克隆Selenomonas_sp_oral_taxon_136等特定细菌的相对丰度与POD1较差的NRS和AIS睡眠评分呈显著正相关。

此外，研究人员还根据患者POD1是否发生PSD进行了分组，并分别在对照组和艾司氯胺酮组内比较了有无PSD患者的术前口腔菌群。在对照组内，发生PSD与未发生PSD的患者术前口腔菌群多样性无差异，但奈瑟菌属（Neisseria）和Capnocytophaga_leadbetteri菌的相对丰度存在组间差异，且这两种菌的丰度与POD1较差的睡眠评分正相关。在艾司氯胺酮组内，发生PSD的患者术前口腔菌群的β多样性（加权PCoA）与未发生PSD者存在差异，并且PSD亚组中毛细菌属（Capnocytophaga）、嗜血杆菌属（Haemophilus）以及副流感嗜血杆菌（Haemophilus_parainfluenzae）等细菌的相对丰度更高，其中嗜血杆菌属和副流感嗜血杆菌的丰度也与较差的睡眠评分正相关。

结论与意义

本研究的主要结论是，对于术前存在睡眠障碍的手术患者，术中输注艾司氯胺酮能有效降低术后早期（尤其是POD1）PSD的发生率，改善主观睡眠质量，并减少术后阿片类药物的需求。这种保护作用在调整多种潜在混杂因素后依然稳健。更为重要的是，研究首次将口腔菌群纳入PSD与艾司氯胺酮干预机制的探讨中。

研究发现，术前口腔菌群的特定构成（如奈瑟菌、嗜血杆菌的相对丰度较高）可能与PSD易感性相关。而艾司氯胺酮干预后，患者口腔菌群中某些与炎症相关的细菌（如链球菌、黑色普雷沃菌）相对丰度发生了改变。这些差异菌群与睡眠评分之间的相关性提示，艾司氯胺酮预防PSD的机制可能部分涉及其对口腔菌群的调节作用，或许是通过其抗炎和免疫调节特性间接实现的。口腔与肠道菌群之间存在密切的“肠-口轴”双向通信，艾司氯胺酮可能通过调节自主神经系统活性或全身性炎症，影响口腔局部环境，进而改变菌群组成。

总之，这项研究不仅证实了艾司氯胺酮在预防高危人群PSD方面的临床价值，还为理解PSD的发病机制提供了新的微生物学视角，揭示了口腔菌群作为围术期神经精神 outcomes 潜在生物标志物和干预靶点的重要性。未来需要更大样本量的多中心研究，并结合宏基因组学、代谢组学等技术，更深入地阐明口腔菌群在PSD中的作用及其与艾司氯胺酮的交互机制，为开发基于微生物群的围术期脑健康保护新策略奠定基础。