长新冠肺病理生理学与认知功能障碍的关联性研究：基于129Xe MRI的探索

《Scientific Reports》：Long COVID: lung pathophysiology and its relationship with cognitive dysfunction

　　本刊推荐：为探究长新冠(Long COVID)患者持续呼吸与认知症状的潜在关联，研究人员开展了肺功能与脑功能的多模态影像学研究。利用超极化129Xe MRI评估肺气体交换，结合脑动脉自旋标记(ASL)与认知测评，发现尽管常规检查正常，但肺气体交换效率降低与执行功能下降、睡眠障碍及脑灌注异常显著相关。这项发表于《Scientific Reports》的研究首次揭示了肺-脑轴在长新冠病理机制中的重要作用，为跨器官病理生理研究提供了新视角。

　　

在新冠疫情逐渐转入常态化的今天，一个名为"长新冠"(Long COVID)的医学难题正持续困扰着全球数千万康复者。这些患者在急性感染症状消失后，仍长期遭受着呼吸困难、极度疲劳和"脑雾"(brain fog)等症状的困扰，其中呼吸系统与神经系统症状的共现现象尤为引人关注。传统医学检查往往显示这些患者的常规肺功能测试和标准神经影像学检查结果正常，使得临床诊断和治疗面临巨大挑战。这种主观症状与客观检查结果之间的"脱节"，促使科学家们开始思考：是否存在某些细微的、常规检查难以捕捉的生理异常，连接着肺部和大脑的功能紊乱？

正是在这样的背景下，由爱荷华大学Sean B. Fain博士领导的研究团队在《Scientific Reports》上发表了一项开创性研究，首次采用多模态影像学技术系统探索长新冠患者肺病理生理学与认知功能障碍之间的潜在联系。这项研究特别聚焦于那些感染后超过两年仍持续出现症状的患者群体，试图揭示长期症状背后的生物学基础。

研究人员采用了多项前沿技术开展这项探索性研究。他们从新冠后专科诊所招募了12名长新冠参与者，所有人在同一研究访视中完成了系统的评估：包括患者报告结局测量信息系统(PROMIS)症状问卷、美国国立卫生研究院工具箱认知电池(NIHTB-CB)客观认知功能测试、肺功能测试(PFT)、脑磁共振成像(MRI)以及超极化¹²⁹Xe肺MRI。脑MRI协议包括结构成像(MPRAGE和FLAIR)、扩散张量成像(DTI)和动脉自旋标记(ASL)序列，用于评估脑体积、白质完整性及脑灌注情况。¹²⁹Xe MRI则通过测量氙气在肺泡-毛细血管膜(mem)和红细胞(RBC)中的分布，量化肺气体交换效率，包括RBC:mem、RBC:gas和mem:gas等参数。统计分析采用Spearman偏相关分析，控制年龄因素后评估肺功能与脑功能指标之间的关系。

研究样本特征

研究纳入了12名长新冠参与者(平均年龄54±11岁；10名女性)，距离初始感染平均32±5个月。与10名健康对照者相比，两组在年龄、性别和体重指数方面均无显著差异。值得注意的是，尽管所有参与者都报告有明显的呼吸和认知症状，但传统肺功能测试指标(FEV₁、FVC、DL_CO等)与健康对照组相比均无统计学差异，¹²⁹Xe MRI的总体指标(VDP、RBC:mem、RBC:gas、mem:gas)在组间比较中也未显示出显著差异。这一发现印证了临床观察：长新冠患者的症状往往无法通过常规检查得到解释。

症状问卷与客观认知功能

研究发现了令人关注的主观与客观测量之间的"脱节"现象。PROMIS问卷结果显示，参与者自述的日常认知功能显著降低(平均t分数33.9)，而疲劳、焦虑、抑郁和睡眠障碍得分则显著升高。然而，在客观认知测试(NIHTB-CB)中，除一名参与者外，其余10人的总体认知复合分数均在正常范围内。具体认知领域分析显示，执行功能(EF)、处理速度(PS)、语言和记忆功能的平均t分数均处于正常水平，其中记忆得分甚至略高于平均水平。这种主观认知抱怨与客观认知表现之间的不一致性，提示长新冠患者的认知症状可能受到心理因素或感知偏差的影响，而非纯粹的神经认知损伤。

肺功能与脑功能的关系

尽管组间比较未发现显著差异，但个体层面的相关性分析揭示了重要的生理联系。¹²⁹Xe MRI气体交换指标与多项脑功能指标存在显著相关。具体而言，RBC:mem和RBC:gas比值越低(表示气体交换效率越差)，与PROMIS睡眠障碍得分越高显著相关(分别ρ=-0.54, p=0.09和ρ=-0.91, p<0.001)。同时，脑灌注(CP)与气体交换效率也呈负相关，即气体交换越差，脑灌注越高(RBC:mem与CP: ρ=-0.699, p=0.036；RBC:gas与CP: ρ=-0.701, p=0.035)。

在认知功能方面，执行功能(EF)与RBC:mem呈正相关(ρ=0.67, p=0.03)，表明更好的肺气体交换效率与更好的执行功能表现相关。总体认知复合分数也与RBC:mem呈现正向趋势(ρ=0.55, p=0.10)，但未达到统计学显著性。这些相关性在控制年龄和心理健康因素(抑郁和焦虑)后仍然存在，增强了结果的可靠性。

讨论与意义

本研究首次提供了长新冠患者肺气体交换与脑功能之间直接联系的影像学证据。尽管样本量较小，但发现的相关性模式为理解长新冠的多系统症状提供了新视角。尤其值得注意的是，即使在感染后近三年，且常规检查正常的情况下，仍能检测到这种细微的生理关联。

肺气体交换效率与睡眠障碍的强相关性提示，呼吸功能细微异常可能通过影响睡眠质量而间接导致认知症状。而脑灌注与气体交换的负相关关系则可能反映了机体的代偿机制：在肺气体交换效率降低的情况下，大脑可能通过增加血流来维持氧供，类似于胎儿期的"脑保护"机制。执行功能与气体交换的相关性进一步支持了肺-脑轴在长新冠中的重要性，这一发现与慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者中观察到的认知障碍模式有相似之处。

研究的局限性包括样本量小、缺乏健康对照组的脑影像数据，以及横断面设计难以推断因果关系。此外，使用综合评分可能掩盖了特定的认知缺陷。未来研究需要在更大样本中验证这些发现，并考虑纳入无症状的COVID-19康复者作为对照，以更好区分疾病特异性改变与一般恢复过程。

结论

这项探索性研究表明，长新冠患者在感染两年多后仍报告明显的呼吸和认知症状，但常规肺功能测试、¹²⁹Xe肺MRI和客观认知测试大多显示正常。然而，肺气体交换的细微降低与睡眠障碍、执行功能下降和脑灌注异常显著相关，提示肺与脑功能之间存在潜在联系。这些发现不仅增进了我们对长新冠病理生理机制的理解，也为开发针对肺-脑轴的新型治疗策略提供了理论基础。多模态影像学技术的应用展现了对复杂综合征进行系统生物学研究的价值，为未来长新冠研究指明了方向。