饮食因素与大脑衰老的MRI生物标志物：一项全面系统评价揭示营养干预对脑健康的影响

《Nutrition Research Reviews》：Dietary factors and MRI biomarkers of brain aging in general populations: A comprehensive systematic review

　　本刊推荐：为明确膳食因素对脑老化的影响，研究人员系统评价了饮食与MRI生物标志物的关联。结果表明，抗炎饮食模式（如MedDiet）、多酚类物质（如绿茶儿茶素）及长链n-3脂肪酸（如DHA）可延缓海马萎缩（年萎缩率降低0.024%）、改善脑灌注（如海马DG区CBV提升）及功能连接。该研究为通过营养干预促进脑健康提供了影像学证据。

　　

随着全球人口老龄化加剧，痴呆症已成为严峻的公共卫生挑战。目前全球有超过5500万痴呆症患者，且每年新增近1000万病例。尽管现有治疗方法可暂时缓解症状，却无法逆转脑损伤。因此，识别有效的预防因素以促进健康脑老化至关重要。世界卫生组织和《柳叶刀》委员会均强调饮食等可干预因素对预防痴呆的重要性，但观察性研究与随机对照试验的结果常存在不一致。这可能是因为认知评估（如MMSE）仅在功能缺损出现后才检测到衰退，难以捕捉早期、临床前的脑变化。磁共振成像（MRI）生物标志物可直接测量脑结构退化，作为中年加速脑老化的敏感指标，能识别认知测试无法检测的细微变化。

为此，研究人员在《Nutrition Research Reviews》发表了系统评价，旨在全面总结饮食因素（包括营养素、食物、膳食模式和营养生物标志物）与基于MRI的大脑结构和非结构生物标志物在一般人群中的关联。研究纳入了截至2024年7月19日的文献，包括38项前瞻性队列研究（23项横断面分析和15项纵向分析）和13项干预研究。

为开展研究，团队检索了PubMed、Embase和PsycInfo数据库，使用预定义的检索策略。纳入标准为原始、经同行评审的文章，涉及一般中老年人群（通常≥40岁），主要暴露为饮食因素，主要结局为MRI脑生物标志物。研究设计包括纵向设计或来自队列研究的横断面分析（饮食评估在MRI测量之前进行），以尽量减少反向因果关系的风险。排除标准包括非原始文章、仅针对特定疾病人群的研究、饮食和MRI数据在同一访视收集的横断面研究等。研究选择和数据提取由两名研究人员独立进行，使用Rayyan平台。提取的数据包括研究的一般特征、饮食因素、MRI生物标志物和协变量。由于暴露、结局和分析方法存在显著异质性，结果采用叙述性综合。MRI生物标志物分为五类：宏观结构（如脑体积、皮质厚度）、微观结构（如白质完整性WMI）、病变（如白质高信号WMH）、灌注（如脑血流量CBF）和功能（如功能连接）指标。研究质量使用纽卡斯尔-渥太华量表（NOS）用于非随机研究，使用Cochrane偏倚风险工具（RoB 2）用于随机试验。

横断面分析结果

横断面分析显示了异质性的关联。例如，烘焙/烤鱼消费（≥1-4次/周 vs. <1次/周）与较大的灰质体积（GMV）相关，包括海马体积（标准化β=0.21）。然而，多脂鱼、乳制品和豆腐与不利的脑结构测量相关，如侧脑室体积（LVV）增大。促炎饮食模式（如膳食炎症指数DII Q4 vs. Q1）与沉默性脑梗死风险增加相关（OR=1.77），而抗炎模式则有利于脑保存。血液生物标志物显示，Omega-3脂肪酸水平与白质体积（WMV）正相关，而同型半胱氨酸（Hcy）与总脑体积（TBV）负相关。值得注意的是，豆腐消费与脑室扩大等级增加相关，乳制品与较大的LVV和较小的内侧颞叶体积（MTLV）相关。对于微观结构测量，Omega-3脂肪酸摄入、地中海饮食（MedDiet）评分、“多不饱和脂肪酸和维生素E模式”以及健康饮食指数（HEI）-2005改善了白质完整性（WMI）。病变测量显示，类黄酮和MedDiet减少了病变，而Hcy和鱼制品增加了白质高信号体积（WMHV）。MIND饮食未显示显著关联。

纵向分析结果

纵向研究显示出更一致的保护性关联。尽管多个因素存在无效结果，但更健康的模式（如富含蔬菜的/谨慎的、更大的多样性）、绿茶、特定的脂肪酸以及较高的血浆类胡萝卜素/Omega-3与结构保存（更慢的萎缩）相关。例如，每日增加100毫升绿茶消费与海马体积比率年下降速度减慢0.024%相关；谨慎饮食模式预测4年内左海马体积优势为+203 mm3；血浆类胡萝卜素每增加1个标准差，MTLV损失每年减少0.02 cm3。对于病变测量，蔬菜减少了WMH进展，而升高的Hcy在高血压参与者中与病变负担增加相关。相反，乳制品与WMHV正相关。然而，一些纵向研究报告了无效结果，如金枪鱼或鱼类、咖啡、MedDiet、MIND饮食、血液叶酸和维生素B12，与横断面研究的异质性一致。

干预研究结果

干预研究对结构益处有限（6项研究中仅2项有效），而富含多酚的补充剂更一致地改善了脑灌注和功能连接。例如，Omega-3脂肪酸补充增强了区域GMV，而绿色地中海饮食（Green-MedDiet）和汇总的MedDiet改善了海马占用分数并减少了LVV扩张。Omega-3补充是Omega-3和类胡萝卜素研究中唯一有益于WMI的干预措施。没有饮食干预影响病变测量。脑灌注显示出更一致的改善。高黄烷醇可可增强了海马脑血容量，特别是齿状回（DG）。蓝莓、蔓越莓粉和大豆坚果补充增强了区域血流。然而，MIND饮食对CBV或结构测量均无显著影响。功能连接显示出选择性改善。二十碳五烯酸（EPA）/二十二碳六烯酸（DHA）/人参皂苷/绿茶儿茶素补充增加了前扣带回和后扣带回皮层的激活，并增强了任务期间内侧额叶回和前扣带回的功能连接。而叶黄素和玉米黄质补充增强了左背外侧前额叶皮层和前扣带回的BOLD信号，并增加了默认模式网络（DMN）与其他静息状态网络之间的网络间连接。同样，蓝莓和核桃补充增强了任务相关区域的功能激活。

研究结论与意义

本系统评价表明，具有抗氧化和抗炎特性的饮食因素，如Omega-3脂肪酸和地中海饮食，可能与有益的脑健康结局相关。纵向和干预研究显示出比横断面分析更一致的模式。然而，不一致的发现凸显了需要进一步研究以确认这些关联，并为维持脑健康的预防策略提供信息。目前，证据仍不足以进行临床转化，来自横断面分析的结果——即使源自前瞻性队列——也应谨慎解读。

可能的机制包括氧化应激、神经炎症、神经发生、突触可塑性和血管完整性。大脑的高代谢负荷和细胞膜中高含量的多不饱和脂肪酸使其特别容易受到氧化应激的影响。Omega-3脂肪酸通过轴突髓鞘形成、突触传递和调节小胶质细胞功能等途径发挥关键作用，共同增强神经发生并阻碍神经炎症。多酚同样增强突触可塑性和海马神经发生，保护 against 认知衰退。脑血管健康也受到饮食影响，例如，富含多酚的饮食（如高黄烷醇可可和蓝莓补充）改善了枕叶和顶叶等区域的灌注，支持视觉和认知功能。

这项研究有几个局限性，包括大多数观察性研究依赖自我报告的饮食评估，容易产生回忆偏倚；研究间存在显著的方法学异质性；干预研究通常持续时间短（通常<1年）；许多研究在报告方法学细节（如随机化程序、分配隐藏、脱落率）方面缺乏透明度，样本量相对较小且缺乏正式的效能计算。尽管存在这些局限性，本系统评价具有几个显著优势，例如跨饮食因素、MRI生物标志物和研究设计的综合综合，为未来标准化和足够效能的调查奠定了基础。

未来研究应旨在解决已识别的局限性并以此为基础。首先，需要具有延长随访期和重复评估饮食摄入和MRI生物标志物的纵向研究，以更好地捕捉长期效应并建立因果关系。整合MRI、饮食模式和认知结局的队列研究将提供对饮食与脑健康时间动态的更可靠理解。其次，饮食评估工具和MRI方案的标准化至关重要。跨研究一致使用经过验证的饮食测量和协调的成像序列将增强可比性并提高结果的可靠性。此外，整合现有生物标志物——如Omega-3脂肪酸、维生素和类黄酮的血清水平——可以补充自我报告方法并帮助减少测量误差，尽管目前可用的饮食生物标志物数量有限，且许多饮食成分缺乏合适的客观标志物。因此，需要持续努力识别和验证新的生物标志物以推动营养神经流行病学领域发展。第三，未来研究应优先考虑多样化和代表性不足的人群以提高结果的普适性。如前所述，研究主要集中在美国和欧洲国家，凸显了在老年人口迅速增长的亚洲进行研究的迫切需求。遗传因素如APOE基因型在本评价中未重点关注，但可能改变饮食因素对脑结构和功能的影响。因此，基因-饮食相互作用将为脑健康的精准营养策略提供宝贵见解。此外，需要更长和更个性化的干预试验来评估饮食变化的累积效应，重点关注结构、功能和脑血管结局。

总之，这项系统评价为饮食因素在脑老化中的作用提供了重要见解，强调了进一步研究以确认这些关联并为预防策略提供信息的必要性。目前，证据仍不足以进行临床转化，来自横断面分析的结果应谨慎解读。未来的研究应侧重于标准化方法、延长随访期和多样化人群，以推动该领域发展并为通过营养干预促进脑健康提供更可靠的证据。