生成式微分同胚映射解决神经解剖学空间定位难题及几何变异量化研究

《Nature Communications》：Solving the where problem and quantifying geometric variation in neuroanatomy using generative diffeomorphic mapping

　　本研究针对多模态神经影像数据整合中的三大挑战——跨模态信号配准、缺失数据/非参考信号处理以及个体变异性量化，开发了基于生成式微分同胚映射的新型算法框架。通过最大后验概率估计和期望最大化算法，实现了复杂数据集链式配准与局部尺度变化的精确量化，证实个体变异程度甚至超过组织处理技术差异。该研究为大规模脑图谱整合提供了标准化工作流程和开源工具（https://github.com/twardlab/emlddmm），对推动现代神经科学发展具有重要意义。

　　

在神经科学领域，科学家们一直致力于绘制整个脊椎动物大脑的神经元细胞类型图谱。然而，将现代分子和解剖学数据集映射到统一图谱中面临着巨大挑战：多模态信号难以整合、存在缺失数据或非参考信号、个体变异缺乏量化标准。传统图像配准方法在处理异质性数据时显得力不从心，特别是当面对二维切片与三维体积数据混合、组织形态因制备方式差异显著、成像对比度机制不断更新等复杂情况时。

为了解决这一难题，由Daniel J. Tward领衔的研究团队开发了一种创新的生成式微分同胚映射框架。该研究通过建立描述图谱变换序列数据似然性的生成模型，结合最大后验概率估计方法，成功实现了跨模态神经解剖学数据的精确配准和几何变异性量化。这项突破性工作发表于《Nature Communications》杂志，为大脑图谱研究开辟了新途径。

研究人员采用的核心技术方法包括：基于大变形微分同胚度量映射（LDDMM）的空间变换模型、期望最大化（EM）算法处理缺失数据、局部块状对比度估计技术处理多模态信号差异，以及切空间主成分分析（PCA）量化个体解剖变异。研究纳入了113只C57BL/6小鼠的串行双光子断层扫描（STPT）数据，结合离体/在体MRI、STP和fMOST、二维系列组织学等多种成像模态。

图基配准接口

研究团队开发了基于图的配准接口，将成像数据集建模为图中的节点，成对配准作为边。用户通过选择对齐图像对来定义有向边集，生成完全连接的树结构。该框架支持沿路径自动计算节点间变换，实现了多模态数据的链式配准。例如，用户可分别注册MRI到组织学（变换A）、CT到MRI（变换B）以及Allen图谱到MRI（变换C），系统会自动合成变换A°C将组织学重建到图谱空间。

跨模态对比度估计

与传统全局多项式对比度变换不同，新方法将图像划分为系列块，在每个块内独立估计多项式对比度变换。这种局部对比度估计显著扩展了可匹配的数据集类型，无需偏置场校正即可处理信号不均匀性。如图2第三列所示，空间分布的红、绿、蓝曲线展示了立方多项式场的效果。

图谱映射

应用该方法已将数百个数据集注册到参考大脑，并通过brainarchitecture.org门户网站公开。图3展示了三个典型示例：a)为snRNA-seq去除组织的Nissl图像，c)双光子断层扫描，e)病毒追踪。高分辨率数据（b,d,f）显示实验数据与注释精确对齐，网络界面提供鼠标悬停时的名称和轮廓（红色）显示。一个重要应用是将Allen图谱注册到在体MRI，从而识别头骨上的前囟位置，为坐标空间提供标准化原点。

尺度变化

如图4a所示，微分同胚映射改变网格坐标系中点位置的同时，也改变了每个区域的体积。这种变化由雅可比矩阵（映射的偏导数矩阵）表征，其行列式对应体积变化。为便于解释，研究采用雅可比行列式的立方根，对应点的局部尺度变化的几何平均值。

计算不同模态典型图像的每个体素尺度变化（图4b）。相对于CCF参考，串行双光子断层扫描（STPT）数据的尺度变化为0.93（收缩7%），荧光显微光学切片断层扫描为0.84，Nissl组织学切片为1.02，在体与离体MRI之间的尺度变化为0.96。这些尺度变化在脑空间中呈现显著的空间非均匀性，强调了局部尺度校正的重要性。

细胞密度估计

研究检测了多种细胞类型（n=6 Parvalbumin，n=17 Somatostatin，n=4 VIP）在脑区的细胞密度，与Kim等²⁶的结果进行比较。通过检测相邻Nissl切片的细胞，计算到CCF的微分同胚映射，并利用雅可比行列式校正局部尺度变化后计算细胞密度。使用2/3的体视学校正因子 accounting for partial cells，在Kim等²⁶明确报告的38个结构中，Parvalbumin的估计相关性为0.90，Somatostatin为0.85，VIP为0.73。

研究发现，如果仅将细胞映射到图谱而不进行尺度校正，预期误差约为60%（对应映射的线性部分）。即使校正整体尺度变化，各结构平均尺度变化仍存在较大方差，预期误差仍达10%左右。平台提供的空间雅可比行列式函数可有效校正这些尺度变化。

个体变异

由于微分同胚映射（a）不属于线性空间，研究采用初始速度场（b）的线性参数化进行建模。将每个体素的x、y、z速度分量堆叠成数据矩阵（c），应用核主成分分析（e）揭示多变量高斯分布中的不相关变异模式。从这些模式重建变形（f）得到尺度变化非线性空间上的非高斯分布。

对113只C57BL/6小鼠STPT体积数据的分析显示，年龄与初始速度存在显著关系（p<1e-4），而性别关系不显著（p=0.0673）。年龄效应解释了数据集中24.2%的方差，少数变异模式解释了年龄未解释的大部分方差。第一变异模式在1.5标准差下显示尺度变化高达1.25倍，脑内位移中位数为28.2微米，95百分位数为139微米。该模式呈现左右不对称性，包括丘脑、纹状体和浅层皮质结构之间的强相关性，以及与中脑的负相关性。

可访问性

为提高平台可访问性，研究提供了https://twardlab.com/reg网络接口，用户可创建账户上传格式化数据集和配置文件。网站动态实现采用Django框架，每10分钟通过cron作业处理上传数据。同时详细标准化了输入输出格式，并在GitHub仓库提供Jupyter notebook示例。

该研究的核心创新在于：首先，通过生成式图谱映射框架解决了跨成像模态、部分数据或非参考信号存在时的映射问题；其次，提供了局部尺度变化估计，这对参考坐标中的密度计算至关重要；第三，建立了处理非线性统计变形场的严谨多变量统计框架；第四，通过网络接口和开源代码提高了可访问性。

研究还讨论了计算时间限制问题，通过高性能并行计算基础设施进行优化，未来将探索深度学习分离慢速离线训练和快速在线应用。在标准化配准精度方面，研究通过边界距离分位数、Dice分数和细胞密度结果相关性验证准确性，但强调需要社区共同努力建立特定成像任务的标准化精度测量。

这项工作的关键意义在于为即使低质量或受损图像提供了自动配准能力，认识到每个组织标本的价值。多模态配准方法顺应了生成模型理解成像复杂关系的趋势，为社区脑图谱整合提供了强大工具，将持续推动神经科学发展。