综述：二噁英和全氟和多氟烷基物质（PFAS）的比较毒理学与流行病学评估

《Critical Reviews in Toxicology》：A comparative toxicological and epidemiological evaluation of dioxins and PFAS chemicals

　　本文比较了二噁英（PCDD/PCDF）和全氟烷基物质（PFAS）的毒性机制、动物实验与人类流行病学数据的异同，以及监管措施的历史与教训。研究发现，两者在动物中表现出高剂量下的致癌性和急性毒性，但人类数据未支持显著关联。二噁英通过激活芳烃受体（AhR）引发代谢紊乱和癌症，而PFAS主要通过激活PPARα通路影响脂代谢，但人类中PPARα激活较弱，导致毒性差异。监管方面，两者均曾因动物实验数据过估风险而采取严格措施，但后续人类研究显示实际风险较低。论文建议平衡预防原则与科学证据，制定更合理的监管策略。

　　### 环境化学物质的科学与监管：以二噁英和全氟烷基物质（PFAS）为例

#### 引言

20世纪和21世纪的环保运动受到了持久性环境污染物的广泛关注，尤其是二噁英和某些全氟烷基物质（PFAS）。在美国，二噁英的研究始于20世纪70年代后期，美国环保署（EPA）在1985年根据《安全饮用水法》（SDWA）对其饮用水中的浓度进行了监管，并在1990年通过《清洁空气法》（CAA）颁布了国家排放标准。疾病控制与预防中心（CDC）基于1984年的评估提出了土壤清理指南，但这些指南在接下来的30年里引发了大量讨论。

二噁英（包括多氯二苯并二氧芑和多氯二苯并呋喃，即PCDD/PCDF）是一组化学结构相似的副产物，这些副产物在自然过程（如野火和火山喷发）以及工业活动（如废物焚烧、纸浆漂白和金属冶炼）中被释放到环境中（INSERM, 2000）。其中，2,3,7,8-四氯二苯并二氧芑（TCDD）因被发现于橙剂（Agent Orange）中，被称作人类已知最毒的化学物质之一（Gough, 1986）。

二噁英几乎无处不在，存在于空气、土壤、水、沉积物和食品产品中（WHO, 1999）。世界卫生组织（WHO）将其描述为环境中的“反复肇事者”，因为它们在环境和人体中都具有持久性。人们对二噁英的兴趣源于其在动物中极高的急性毒性、在动物中表现出的致癌潜力、在动物研究中报告的广泛生物效应、其异常长的生物半衰期，以及它们在环境中的难以降解性。这些因素，加上广泛的人类暴露，使二噁英成为毒理学和监管研究的重点，持续了近35年（Gough, 1986; Young and Reggiani, 1991; Weber and Greim, 1997; Paustenbach and Kerger, 2013）。

在20世纪70年代末，公众对二噁英的关注加剧，这主要受到高调事件、媒体报道和个人证词的影响，最著名的是越南战争老兵保罗·雷特斯汉（Paul Reutershan），他将癌症暴露与橙剂联系在一起（Epstein, 1986; Gough, 1986）。正如Gough（1986）所讨论的，这些担忧往往在缺乏明确科学共识的情况下出现，而流行病学研究和动物研究的不一致数据则加剧了不确定性。尽管缺乏强有力的证据表明环境中的二噁英水平与广泛的人类健康影响有关，但不断增长的风险感导致了大量监管和政治回应。这些包括对如2,4,5-T等除草剂的停产、环境修复努力，以及涉及化学制造商的诉讼。此外，美国退伍军人还获得了大量资金，用于赔偿他们预期的健康影响，尽管这些影响从未被归因于二噁英（Normile, 2025）。许多活动并非源于明确的科学共识，而是由广泛的不确定性以及公众对化学暴露的低容忍度所驱动，尤其是在越南战争后争议的影响下（Crummett, 2002; Stellman and Stellman, 2018）。

在1983年10月，道化学公司（Dow）在经历超过十年的监管审查后，停止了2,4,5-T的生产，理由包括销售下降、健康担忧的负面宣传，以及与EPA进行法律和科学争议所造成的财务负担。尽管道公司声称2,4,5-T并未对人类造成伤害，但其与二噁英毒性的关联加剧了监管担忧。有趣的是，在1984年的一次关于二噁英的洛克菲勒大学研讨会上，专家们强调了其对动物的极高急性毒性，但指出缺乏类似的人类毒性证据（Lowrance, 1984）。

二噁英在动物中已知高度有毒，但包括橙剂暴露人群在内的研究并未建立其与任何癌症、生殖伤害或其他健康影响的因果关系。监管机构在土壤、水、空气和食品（包括鱼类）中识别了“几乎无害的剂量”，通常在不认真考虑负面流行病学数据的情况下进行。很少有人意识到，过去30年中人类的血液浓度一直在稳步下降（LaKind et al., 2009; Bichteler et al., 2017）。

二噁英和PFAS之间的一个主要区别在于其各自的机制。二噁英，尤其是TCDD，主要通过激活芳烃受体（AhR）发挥作用，AhR是一种在1970年代中期首次被识别的配体激活转录因子（Poland et al., 1976）。结合后，AhR-TCDD复合物会转移到细胞核，与芳烃受体核转录物（ARNT）形成二聚体，并启动如CYP1A1等基因的转录（Lusska et al., 1993; Gradin et al., 1995）。相比之下，PFAS与多种受体相互作用，主要为PPARα和PPARγ，但缺乏单一主导的机制。它们的效果在化合物、物种和剂量上有所不同，涉及受体依赖和非依赖的途径（Fenton et al., 2021; Evans et al., 2022; Andersen et al., 2024）。这种不完整的机制理解仍然是PFAS风险评估的主要挑战，限制了基于科学的监管策略的发展。大多数环境科学家认为，这一问题在今天已经不再重要。过去40年，监管行动和人身伤害诉讼对工业和PFAS的其他来源施加了巨大压力，有效实现了其预期的减少排放目标。因此，当前的暴露也被认为是微不足道的。

PFAS在过去30年中成为环境关注的焦点。PFAS是一类数千种合成化学物质，自20世纪40年代以来一直在商业生产（Glüge et al., 2020）。它们的独特性质，包括亲水性和疏水性区域以及卓越的化学稳定性，使它们在各种工业用途、消防应用和消费者产品中不可或缺，包括支持美国国家防御的重要应用（DoD, 2023; Dourson et al., 2024）。过去几十年，这些化学物质因其在全球范围内的普遍存在和在几乎所有美国人血液中的检测而引起了国际科学界、监管机构和公众的关注。试图对如此广泛和多样的化学物质进行监管是一个主要挑战。监管行动在2024年达到高潮，当时EPA颁布了六种PFAS的饮用水最大污染物浓度（MCL）（Hua et al., 2025）。

尽管PFAS和二噁英在化学结构和监管背景上有显著差异，但它们的毒理学特征在动物模型中显示出显著的机制和表型重叠，包括在高剂量下诱导体重减轻综合征和致癌性。PFAS化学物质在各种动物物种中表现出一些急性毒性，但在人类中似乎比传统实验室啮齿动物物种要低得多（Hua et al., 2025）。值得注意的是，PFAS在动物测试物种中的急性毒性也明显低于二噁英，后者在啮齿动物生物测定中是已知最急性毒性的合成物质之一。PFOS和PFOA，这两种过去30年最常用的PFAS，被指控在特定剂量下对动物具有致癌性，就像二噁英一样。然而，与二噁英相比，人类对PFOA和PFOS的暴露通常发生在较低水平，且缺乏明确的流行病学证据表明其对人类具有致癌潜力。

从机制上讲，PFAS暴露与啮齿动物中的致癌性相关的主要途径被认为是通过激活PPAR（过氧化物酶增殖体激活受体），这是一种参与脂质代谢和细胞增殖的核受体。这种途径在人类中被认为不相关，因为啮齿动物和人类之间在受体表达、功能和下游生物学反应方面存在显著的物种差异。事实上，几乎没有证据表明某些PFAS，特别是PFOA和PFOS，在人类暴露剂量下会增加癌症风险（Hua et al., 2025）。PFAS似乎在人类中被识别为脂肪酸，从生化角度来看，而PCDD/PCDF化学物质则已知会干扰脂肪酸代谢。有趣的是，二噁英和PFAS化学物质都被归因于诱导体重减轻综合征。

自2000年代初以来，PFOA和PFOS在美国被逐步淘汰，由于健康和环境担忧，PFOS在2002年停止使用，而PFOA在2015年停止使用（EPA, 2016c, 2017b）。2019年和2021年，EPA推出了PFAS行动计划和战略路线图，以全面解决PFAS的风险（EPA, 2019a, 2021）。2022年8月，EPA提出将PFOA和PFOS归类为《综合环境响应、赔偿和责任法案》（CERCLA）下的有害物质，并在2024年4月颁布了PFOA和PFOS的MCL，分别为4.0 ppt，MCLGs为0 ppt。此外，PFHxS、PFNA和HFPO-DA（GenX）也被监管，MCL为10 ppt，MCLGs为0 ppt。为应对PFAS混合物，EPA实施了危险指数（HI）方法，其中HI超过1.0表示违规（EPA, 1986, 2023a, 2024h, 2025b）。这些措施代表了重要的监管决定，旨在减少人类对PFAS的暴露。

20世纪80年代至2000年代对二噁英的监管响应与当今对PFAS的监管方式非常相似，早期行动主要基于预防原则、有限的人类数据和保守的暴露假设，以及“低剂量响应线性”（EPA, 1994; Paustenbach et al., 2006; Kerger et al., 2012）。二噁英，特别是TCDD，受到主要美国环境法律的监管，包括CAA、清洁水法（CWA）、资源保护与恢复法（RCRA）、SDWA、CERCLA和紧急计划与社区知情权法（EPCRA），严格的排放控制、废物处理要求和报告阈值（EPA, 2000; CLU-IN, 2024）。1980-2020年间的风险评估通常依赖于默认假设，如从动物数据的外推和将未检测值替换为检测限的一半，尽管存在不确定性和有限的人类流行病学证据（Nichols and Zeckhauser, 1988; Cullen, 1994; Paustenbach, 2024）。随着时间的推移，随着更多数据的出现，实际的人类健康风险似乎低于最初估计，引发了对过去监管行动成本效益的担忧（Paustenbach et al., 1986）。这一历史先例表明，需要仔细评估PFAS政策，以避免因过于保守（如不必要的严格）的风险估计而导致不成比例的成本（Maxim, 1989; Greene et al., 2003; Kabat, 2016）。

本文将对比和比较这两类化学物质的科学和监管历程。将讨论与TCDD和PFAS相关的毒理学和流行病学研究。将比较颁布严格饮用水标准以减少PFAS人类暴露的监管影响与涉及PCDD/PCDF的重大监管行动。我们将简要回顾二噁英和PFAS的监管历史，然后讨论对人类的所谓不良健康危害，包括癌症。一篇附带分析更详细地探讨了二噁英和PFAS的监管和历史相似之处，强调了从过去监管决策中吸取的教训，以及在缺乏坚实人类数据的情况下可能出现不成比例的反应（Shakya et al., 2025）。

我们认为，回顾二噁英的科学证据演变是有益的，这有助于更全面地了解其对人类健康风险的细微之处。随着PFAS相关研究的持续扩展，新兴数据表明一些最初的担忧可能需要通过改进的方法、暴露评估和人类流行病学证据重新评估。这种视角支持了一种更加平衡和基于证据的未来风险管理方法。

社会将从回顾近40年前二噁英经验中受益，以制定PFAS化学物质的风险管理计划。我们的目标是促进对PFAS化学物质适当监管的讨论，以避免过度监管（以及随之而来的资金浪费）。我们认为，当前PFOA/PFOS及其相关化学物质的饮用水MCL需要重新评估，以避免在二噁英监管旅程中出现的代价高昂的错误（The White House, 2025）。我们鼓励相关机构开发适应性强、基于证据和可操作的监管框架，包括将PFAS污染地点指定为超级基金地点，以及建立MCL和其它修复目标，以指导有效的清理和长期管理努力。

#### 文献回顾方法

我们进行了全面的、非系统性的文献回顾，以支持对二噁英和PFAS的毒理学、流行病学和监管历史的分析。回顾的目标是描述从1940年代至今这两类化合物的科学知识。我们在PubMed、Google Scholar和更大的互联网上进行了多种搜索，使用与化学物质本身、流行病学和监管决策相关的关键词的组合。参考文献还包括评论文章、教科书和ATSDR资料。主要关注点是识别与健康终点、监管历史和化学特性相关的同行评审文章、监管文件、技术报告和综述。识别出超过800篇论文。

#### 化学和物理特性

##### 二噁英

二噁英和二噁英样化合物是氯化芳香有机化合物，来源于二苯并二氧芑，由两个苯环在对位通过氧原子连接（ATSDR, 2008, 2024c）。这些化合物包括75种异构体，从单氯化到八氯化，其中TCDD是最有毒和最广泛研究的。物理上，二噁英是无色的晶体固体，具有高熔点，例如TCDD的熔点为305–306°C，八氯二苯并二氧芑（OCDD）的熔点为325–332°C。它们表现出极低的水溶性，水溶性随着氯化程度的增加而降低（例如TCDD的水溶性为1.9 × 10^-5 mg/L，OCDD的水溶性为7.4 × 10^-8 mg/L），以及低挥发性，蒸汽压分别为1.7 × 10^-6 mm Hg（TCDD）和8.25 × 10^-13 mm Hg（OCDD）在25°C时。它们的疏水性和亲脂性，通过高辛醇/水分配系数（log KOW范围7.02到11.38）表明，使其容易在脂肪组织中生物累积（ATSDR, 2024c; EPA, date unknown-a）。

化学上，二噁英高度稳定，抵抗热、酸和碱的降解，这使得它们在环境中具有持久性。然而，它们可以在紫外线照射下降解，TCDD在草地上降解的半衰期约为44小时（NIOSH, 1984）。在大气中，二噁英主要通过羟基自由基反应降解，其半衰期从TCDD的0.8到2天到OCDD的约9.6天。它们对颗粒物的强亲和力导致它们容易分区于空气、水和土壤，限制了它们的流动性，同时促进了沉积物和生物体的积累。二噁英的低溶性、高稳定性以及生物累积特性，尤其是2,3,7,8-取代的同系物，使它们在生态和健康方面具有显著的风险，强调了它们对环境的长期影响（Scott et al., 2009; ATSDR, 2024c）。

##### PFAS

PFAS由超过5000种主要合成的氟有机化合物组成，其特点是C-H键被高度稳定的C-F键部分或完全取代（OECD, 2021）。然而，最近的估计表明，可能的PFAS结构数量可能显著增加，Schymanski等人（2023）识别出约700万种可能的PFAS变体。

**图1**将PFAS分为非聚合物和聚合物。非聚合物包括全氟烷基物质，其中所有碳原子都完全氟化（例如PFOA、PFOS、POSF和FOSA），以及含有至少一个非氟化碳的多氟烷基物质（例如氟烷基化合物和磺胺衍生物）。聚合物包括PFPEs（全氟聚醚）、氟聚合物和侧链氟化聚合物，其中氟聚合物以稳定性著称。这种分类有助于区分持久的氟化聚合物和较小、更易迁移的非聚合PFAS。PFOA和PFOS是PFAS家族的两个主要成员，以其在环境中的持久性和潜在健康影响而闻名（EPA, 2024g）。这些物质的特征在于其独特的物理和化学性质，这对理解它们在环境中的行为和命运至关重要（EPA, 2024g）。

PFAS由碳和氟原子组成的链构成，由坚固的碳-氟键连接（Buck et al., 2011）。PFAS中的碳-氟键在有机化学中以其强度而闻名，这一特性归因于氟的高电负性，这是元素周期表中最强的电负性（Cousins et al., 2020）。氟的电子亲和力，结合碳的相对电子共享意愿，促成了这些极其稳定的键的形成。此外，氟原子紧密围绕碳原子，形成了一个保护屏障，防止与其他物质的相互作用，从而保护碳链的完整性（Cousins et al., 2020）。PFAS表现出双重排斥特性：它们既排斥水又排斥油。这种特性使PFAS在所有其他化学物质中真正独特。这也是发明者对他们没有太多急性毒性感到惊讶的原因，这种特性源于它们的物理化学性质，包括化学惰性、分子屏蔽和有限的生物相互作用谱（ITRC, 2023b）。PFAS的氟化核心具有疏水性，使其具有疏水性质（ITRC, 2023b）。相反，这些物质的末端功能基团具有亲水性，具有亲水性，通常被称为“亲水”。这种独特的性质是PFAS的一个定义性特征。

PFAS在气-水界面和水溶液中的行为是复杂且不完全理解的，这进一步挑战了预测其环境迁移和命运的能力（ITRC, 2023b）。

物理上，PFAS在室温下可以是固体或液体，具体取决于其分子结构（Berhanu et al., 2023）。较短链的化合物可能是液体，而较长链的化合物通常是固体。液体PFAS的密度值得注意；那些比水更密集的化合物可以作为密集非水相液体（DNAPLs），影响其在地下迁移（ITRC, 2023b）。然而，特定的熔点和沸点值并不普遍一致，反映了这些物质的特征化挑战（ITRC, 2023b）。最重要的是，它们是水溶性的，因此是地下水的危险，这与二噁英的不水溶性和在地下水中的几乎零迁移性不同。**表1**展示了选定PFAS与2,3,7,8-TCDD的化学和物理特性比较。

##### 机制（MOA）

###### 二噁英的机制

对于二噁英类化学物质，包括TCDD，监管策略是基于其共同的机制，即通过激活AhR，这是在1970年代中期首次被识别的配体激活转录因子（Poland et al., 1976）。AhR在大多数组织中的表达有限（Birnbaum, 1994）。普遍认为，TCDD的大多数，如果不是所有，毒性和生化效应都是通过与AhR的相互作用介导的（Poland et al., 1976; George and Birnbaum, 2024）。

二噁英的毒理学途径始于TCDD与AhR的结合。这种结合激活了受体，促使TCDD-AhR复合物转移到细胞核，与ARNT形成异源二聚体。这种异源二聚体与DNA中的二噁英响应元件（DREs）结合，启动如CYP1A1等基因的转录，这些基因涉及异源代谢，包括细胞色素P450酶，如CYP1A1。这些酶是氧化应激和其他生化过程的关键介导者（Lusska et al., 1993; Gradin et al., 1995; Andersen et al., 2024）。

TCDD-AhR复合物的转录调控依赖于与ARNT的相互作用，并进一步由核共激活因子和共抑制因子促进转录复合物的组装。然而，ARNT还与其他细胞途径相互作用，如调控缺氧反应、神经分化和形态发育（Gradin et al., 1996）。配体激活的AhR与这些ARNT相关途径之间的竞争可能有助于二噁英诱导的毒性（Gradin et al., 1996, 1999）。

除了其转录作用，AhR还与其他调控蛋白相互作用，涉及磷酸化、细胞周期调控和凋亡。AhR与NF-κB和视网膜母细胞瘤蛋白（Rb）等途径的相互作用进一步调节组织特异性及剂量依赖性毒性效应，包括免疫系统破坏和癌症进展（Puga et al., 2000）。然而，这些分子变化与不良结果（如癌症）的确切联系仍未完全理解，部分原因是物种特异性、配体特异性、剂量依赖性、组织特异性及微环境特异性因素的复杂相互作用，这些因素共同影响了AhR激活下游的顶点生物学反应，从而复杂化了在模型系统中预测配体效应的能力（Bohonowych and Denison, 2007; DiNatale et al., 2012; Vogel et al., 2014; Wheeler et al., 2014; Birnbaum, 2017; Ehrlich et al., 2018; Rothhammer et al., 2018; Elson and Kolluri, 2023）。

组织和细胞特异性因素显著影响TCDD与AhR结合后产生的结果。这些因素突显了二噁英毒性的复杂性，表明受体介导和非受体介导的机制都可能对结果产生影响，尤其是在剂量依赖性和组织特异性反应的背景下（Mimura and Fujii-Kuriyama, 2003）。

二噁英类化学物质激活AhR的效力在不同物种中有所不同，导致它们对这些化学物质的敏感性差异（Klaassen, 2018）。例如，二噁英和二噁英样多氯联苯（DL-PCBs）的毒效应几乎完全通过AhR激活介导，这被认为是其不良结果途径（AOPs）的关键启动事件（Becker et al., 2015）。在二噁英的毒效应方面存在显著的物种差异，特别是DL-PCBs。因此，评估不同DL-PCBs在人类和老鼠中激活AhR的能力有助于开发“毒性相等因子（TEF）”，这些因子提供了一种相对准确的方法，以考虑到这些环境污染物在不同物种间的敏感性差异和调节能力（Larsson et al., 2015）。

与二噁英相似，PFAS在人类中也干扰脂肪酸代谢，这一特性影响其生物活性和毒性概况。例如，在较高剂量下，TCDD可以导致胆固醇和脂肪酸代谢基因的下调（Andersen et al., 2024）。Andersen等人（2024）研究了TCDD诱导的体重减轻在雌性AHR野生型和敲除大鼠中的表现，显示在剂量≥300 ng/kg/day时，AHR依赖的生理效应，包括体重减轻、肝脏体重/身体体重比增加和肝细胞增殖减少。在 periportal 和 centrilobular 肝脏区的转录组分析显示，centrilobular 肝细胞的反应更强。在低剂量下，经典的AHR目标（Cyp1a1, Cyp1b1, Nqo1）被上调，而在高剂量暴露下，涉及脂肪酸氧化、胆固醇合成（FASN, HMGCS1）、氨基酸代谢和三羧酸循环的基因被下调——这些基因并不直接由AHR响应元件调节。这些变化伴随着核受体（PPARα, RXR, LXR）和昼夜节律调节因子（NR1D1, BHLHE40）的抑制，以及与免疫信号和细胞外基质重塑相关的基因表达增加。这些发现表明，除了经典的AHR信号，持续的TCDD暴露会以区域性和剂量依赖的方式扰乱更广泛的转录网络，导致系统性效应如体重减轻综合征。

研究人员描述了在极高剂量暴露于二噁英（TCDD）的动物中出现的特征性“体重减轻综合征”。1970年代后期，TCP工厂的早期案例报告指出，接触二噁英污染物TCDD的工人出现了厌食和体重减轻（Poland et al., 1971）。后续实验确认TCDD暴露会导致老鼠体重减轻和食物摄入减少，并将这一现象称为“体重减轻综合征”（Cunningham and Williams, 1972; Gupta et al., 1973; Harris et al., 1973; Courtney et al., 1978）。机制性研究显示，TCDD会改变脂质和葡萄糖代谢，并建立一个较低的“体重设定点”，减少血清甘油三酯、游离脂肪酸和胆固醇（Albro et al., 1978; McConnell EE, Moore JA, Dalgard DW, 1978; Seefeld MD, Corbett SW, 1984; Seefeld MD, Keesey RE, 1984; Potter et al., 1986; Lakshman et al., 1988; Lakshman et al., 1989; Weber et al., 1991b; Brodie et al., 1996; Alexander et al., 1998）。这些发现解释了为什么高剂量二噁英暴露会导致动物严重的体重减轻和代谢性体重减轻；这种毒性现在被认为是由AhR依赖的基因调控介导的（Hutin et al., 2018; Cho et al., 2019; Girer et al., 2020）。

PFAS与二噁英类似，人类中也干扰脂肪酸代谢，这一特性影响其生物活性和毒性概况。例如，高剂量下，TCDD可以导致基因下调，这些基因涉及胆固醇和脂肪酸代谢（Andersen et al., 2024）。Andersen等人（2024）研究了TCDD诱导的体重减轻在雌性AHR野生型和敲除大鼠中的表现，显示在剂量≥300 ng/kg/day时，AHR依赖的生理效应，包括体重减轻、肝脏体重/身体体重比增加和肝细胞增殖减少。在 periportal 和 centrilobular 肝脏区的转录组分析显示，centrilobular 肝细胞的反应更强。在低剂量下，经典的AHR目标（Cyp1a1, Cyp1b1, Nqo1）被上调，而在高剂量暴露下，涉及脂肪酸氧化、胆固醇合成（FASN, HMGCS1）、氨基酸代谢和三羧酸循环的基因被下调——这些基因并不直接由AHR响应元件调节。这些变化伴随着核受体（PPARα, RXR, LXR）和昼夜节律调节因子（NR1D1, BHLHE40）的抑制，以及与免疫信号和细胞外基质重塑相关的基因表达增加。这些发现表明，除了经典的AHR信号，持续的TCDD暴露会以区域性和剂量依赖的方式扰乱更广泛的转录网络，导致系统性效应如体重减轻综合征。

研究人员描述了在极高剂量暴露于二噁英（TCDD）的动物中出现的特征性“体重减轻综合征”。1970年代后期，TCP工厂的早期案例报告指出，接触二噁英污染物TCDD的工人出现了厌食和体重减轻（Poland et al., 1971）。后续实验确认TCDD暴露会导致老鼠体重减轻和食物摄入减少，并将这一现象称为“体重减轻综合征”（Cunningham and Williams, 1972; Gupta et al., 1973; Harris et al., 1973; Courtney et al., 1978）。机制性研究显示，TCDD会改变脂质和葡萄糖代谢，并建立一个较低的“体重设定点”，减少血清甘油三酯、游离脂肪酸和胆固醇（Albro et al., 1978; McConnell EE, Moore JA, Dalgard DW, 1978; Seefeld MD, Corbett SW, 1984; Seefeld MD, Keesey RE, 1984; Potter et al., 1986; Lakshman et al., 1988; Lakshman et al., 1989; Weber et al., 1991b; Brodie et al., 1996; Alexander et al., 1998）。这些发现解释了为什么高剂量二噁英暴露会导致动物严重的体重减轻和代谢性体重减轻；这种毒性现在被认为是由AhR依赖的基因调控介导的（Hutin et al., 2018; Cho et al., 2019; Girer et al., 2020）。

PFAS在人类中干扰脂肪酸代谢，这一特性影响其生物活性和毒性概况。例如，高剂量下，TCDD可以导致基因下调，这些基因涉及胆固醇和脂肪酸代谢（Andersen et al., 2024）。Andersen等人（2024）研究了TCDD诱导的体重减轻在雌性AHR野生型和敲除大鼠中的表现，显示在剂量≥300 ng/kg/day时，AHR依赖的生理效应，包括体重减轻、肝脏体重/身体体重比增加和肝细胞增殖减少。在 periportal 和 centrilobular 肝脏区的转录组分析显示，centrilobular 肝细胞的反应更强。在低剂量下，经典的AHR目标（Cyp1a1, Cyp1b1, Nqo1）被上调，而在高剂量暴露下，涉及脂肪酸氧化、胆固醇合成（FASN, HMGCS1）、氨基酸代谢和三羧酸循环的基因被下调——这些基因并不直接由AHR响应元件调节。这些变化伴随着核受体（PPARα, RXR, LXR）和昼夜节律调节因子（NR1D1, BHLHE40）的抑制，以及与免疫信号和细胞外基质重塑相关的基因表达增加。这些发现表明，除了经典的AHR信号，持续的TCDD暴露会以区域性和剂量依赖的方式扰乱更广泛的转录网络，导致系统性效应如体重减轻综合征。

研究人员描述了在极高剂量暴露于二噁英（TCDD）的动物中出现的特征性“体重减轻综合征”。1970年代后期，TCP工厂的早期案例报告指出，接触二噁英污染物TCDD的工人出现了厌食和体重减轻（Poland et al., 1971）。后续实验确认TCDD暴露会导致老鼠体重减轻和食物摄入减少，并将这一现象称为“体重减轻综合征”（Cunningham and Williams, 1972; Gupta et al., 1973; Harris et al., 1973; Courtney et al., 1978）。机制性研究显示，TCDD会改变脂质和葡萄糖代谢，并建立一个较低的“体重设定点”，减少血清甘油三酯、游离脂肪酸和胆固醇（Albro et al., 1978; McConnell EE, Moore JA, Dalgard DW, 1978; Seefeld MD, Corbett SW, 1984; Seefeld MD, Keesey RE, 1984; Potter et al., 1986; Lakshman et al., 1988; Lakshman et al., 1989; Weber et al., 1991b; Brodie et al., 1996; Alexander et al., 1998）。这些发现解释了为什么高剂量二噁英暴露会导致动物严重的体重减轻和代谢性体重减轻；这种毒性现在被认为是由AhR依赖的基因调控介导的（Hutin et al., 2018; Cho et al., 2019; Girer et al., 2020）。

PFAS与二噁英一样，具有显著的毒理学特征。它们在动物模型中显示出在高剂量下诱导体重减轻综合征和致癌性的能力。然而，与二噁英不同，人类对PFOA和PFOS的暴露通常发生在较低水平，且缺乏明确的流行病学证据表明其在人类中的致癌潜力。

从机制上讲，PFAS在啮齿动物中的致癌性主要通过激活PPARα，这是一种参与脂质代谢和炎症的核受体。由于它们的结构与辛酸相似，PFAS在啮齿动物中充当PPARα激动剂（Peritore et al., 2023）。激活后，PFAS结合的PPARα与视黄醇X受体（RXR）形成异源二聚体，然后与DNA中的PPAR反应元件结合，诱导与脂质代谢、细胞增殖和凋亡相关的基因表达。在啮齿动物中，这种激活导致了一个强大的肝反应级联，包括肝大、肝细胞增殖增加，最终导致肝肿瘤形成，这一发现一致地在慢性PFAS暴露研究中被观察到。

尽管PPARα不是啮齿动物特有的受体，但其转录活性和下游生物学效应在啮齿动物中显著更明显。这种物种差异归因于受体表达、共激活因子募集和表观遗传调控的定量和定性差异。人类肝细胞对PPARα激活的增殖反应明显减弱，而啮齿动物特有的效应，如氧化应激、NF-κB通路激活和过氧化物酶增殖，要么在人类肝细胞中不存在，要么显著减弱（Klaunig et al., 2003）。因此，尽管啮齿动物中PPARα介导的肝癌形成提供了机制见解，但它通常被认为对人类健康风险评估影响有限（Paustenbach et al., 2025）。

除了PPARα，PFAS还激活PPARγ和雌激素受体，这增加了它们的毒理学概况。美国EPA评估了16种PFAS、脂肪酸和药物，使用人类和啮齿动物的PPARα和PPARγ配体结合域的体外试验。大多数PFAS激活了这两种受体，其中HFPO-DA和HFPO-DA-AS是最强的PPARα激动剂，而NBP2显示出最强的PPARγ活性。像PFHxS和氟烷基醇（8:2 FTOH和6:2 FTOH）这样的化合物也显示出显著的雌激素受体激活，这表明潜在的雌激素效应。尽管在体外有可测量的受体活性，参数如EC20和面积下曲线（AUC）并不对应于体内结果，如老鼠中肝重增加。这些结果表明，受体相关的试验可能无法完全捕捉PFAS暴露的系统效应。啮齿动物中的较弱反应与人类中的反应之间的差异引发了对这些差异是否反映真实的体内物种差异或试验设计的误差的不确定性。虽然归一化到参考化合物表明HFPO-DA-AS在啮齿动物中比人类强约36倍，但啮齿动物中的低信号强度限制了EC20值的计算，并阻碍了对物种间效力差异的全面评估。这些发现支持了PPARα和PPARγ在介导PFAS效应中的作用，