肠道微生物群与精氨酸-阿格马汀代谢与老年患者下肢骨折术后谵妄的关系：一项前瞻性嵌套病例对照研究

《Archives of Gerontology and Geriatrics》：Association of gut microbiota and arginine-agmatine metabolism with postoperative delirium in elderly patients following lower limb fracture surgery: a prospective nested case-control study

　　本研究旨在探讨老年下肢骨折术后谵妄（POD）的致病机制，通过16S rRNA测序分析肠道菌群β多样性及属水平差异，结合UPLC-MS/MS检测血浆精氨酸相关代谢物水平，发现POD组β多样性显著改变，Megasphaera和Clostridium innocuum group丰度增加，而Paraprevotella和Akkermansia减少，且精氨酸升高、胍氨酸和精胺降低，相关代谢物与菌群丰度及CAM-CR评分显著相关。

　　这项研究聚焦于老年患者在接受下肢骨折手术后出现术后谵妄（Postoperative Delirium, POD）的潜在机制。研究团队由来自河北省人民医院麻醉科的六位研究人员组成，他们采用了一种前瞻性嵌套病例对照研究设计，以探索肠道菌群和精氨酸-精胺代谢水平在POD发生过程中的作用。随着全球老龄化进程的加快，术后谵妄作为一种常见的术后并发症，尤其在老年患者中，其发生率和对患者健康的不良影响日益受到关注。因此，明确其发生机制对于改善术后护理、降低不良后果具有重要意义。

术后谵妄是一种急性、波动性的认知功能障碍，表现为意识混乱、注意力不集中、思维组织能力下降以及异常行为等。它通常发生在手术后短时间内，尤其是在接受大手术或有多种合并症的患者中更为常见。根据研究引用的数据，老年下肢骨折手术患者中POD的发生率高达32.6%，这表明该问题在临床上具有较高的普遍性。POD不仅会影响患者的恢复质量，还可能带来一系列严重后果，包括跌倒导致的骨折、住院时间延长、长期认知功能障碍以及死亡率上升。因此，探索POD的潜在病因，尤其是其与肠道菌群及代谢产物之间的联系，是当前医学研究中的一个重要方向。

近年来，越来越多的研究指出肠道-大脑轴在调节中枢神经系统功能方面具有关键作用。这一轴由肠道微生物群、宿主免疫系统以及神经内分泌系统组成，能够通过多种机制影响大脑功能。例如，肠道菌群可以产生一系列代谢产物，如短链脂肪酸、神经递质前体和多胺类化合物，这些物质能够通过血液或神经系统进入大脑，进而影响认知和情绪状态。此外，一些研究发现特定的肠道菌群与术后谵妄的发生存在显著关联，如大肠杆菌（Escherichia shigella）和拟杆菌属（Parabacteroides distasonis）等。这些发现提示，肠道菌群的失衡可能在术后谵妄的发病机制中扮演重要角色。

与此同时，精氨酸-精胺代谢通路也引起了广泛关注。精氨酸是一种重要的氨基酸，其代谢过程中可以被肠道菌群中的精氨酸脱羧酶（Arginine Decarboxylase, ADC）转化为精胺（Agmatine），随后进一步代谢为腐胺（Putrescine）、亚精胺（Spermidine）和精胺（Spermine）。这些代谢产物在体内具有多种生物活性，包括抗炎、抗氧化应激和免疫调节等作用。特别值得注意的是，精胺能够穿过血脑屏障，直接作用于大脑中的N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体，从而影响神经活动。此外，精胺还能够促进神经递质的释放，减轻神经炎症反应，这些特性使其成为一种潜在的神经保护剂。

已有研究表明，精氨酸-精胺代谢通路在某些神经精神疾病中发生异常，如自闭症、双相情感障碍和精神分裂症。这些疾病通常伴随着神经炎症和氧化应激的增加，而精氨酸-精胺代谢产物可能在其中发挥一定的调节作用。因此，研究这一代谢通路在术后谵妄中的作用，有助于揭示其与神经功能障碍之间的潜在联系。然而，目前关于精氨酸-精胺代谢在术后谵妄中的具体作用机制仍缺乏充分的证据，尤其是在老年患者中。

本研究旨在填补这一知识空白。通过纳入111名年龄≥65岁的老年患者，研究团队采用前瞻性嵌套病例对照设计，对其中30名发生术后谵妄的患者与30名未发生谵妄的患者进行了比较分析。在研究方法上，研究人员首先对术前一天的粪便样本进行了16S rRNA基因测序，以分析肠道菌群的组成和多样性。随后，他们采集了术前一天的空腹静脉血样，利用超高效液相色谱-串联质谱（UPLC-MS/MS）技术定量检测了血浆中精氨酸、精胺、腐胺、亚精胺和精胺的水平。此外，研究团队还采用了Spearman相关性分析，以探讨肠道菌群变化与精氨酸-精胺代谢水平之间的关系，以及这些变化与术后谵妄评估结果之间的关联。

研究结果表明，术后谵妄组与对照组在肠道菌群的β多样性上存在显著差异（P < 0.001），但在α多样性上未发现明显变化。在菌群组成方面，术后谵妄组中某些菌群的丰度发生了改变，如肠球菌属（Megasphaera）和无害拟杆菌群（Clostridium innocuum group）的丰度显著增加，而拟杆菌属（Paraprevotella）和阿克曼氏菌属（Akkermansia）的丰度则明显减少。这些菌群的改变可能反映了术后谵妄患者肠道微生物群的失衡状态。同时，研究团队还发现，术后谵妄组患者的精氨酸水平显著升高（P = 0.044），而精胺和精胺的水平则明显降低（P = 0.016和P = 0.005）。这些代谢水平的变化可能与术后谵妄的发生和发展密切相关。

进一步的分析显示，精氨酸水平与肠球菌属的丰度以及术后谵妄评估得分（CAM-CR）呈正相关，而与拟杆菌属和阿克曼氏菌属的丰度呈负相关。这表明，精氨酸的升高可能与某些特定菌群的增加有关，并且可能在术后谵妄的发展过程中起到一定的促进作用。相反，精胺的浓度与阿克曼氏菌属的丰度呈正相关，但与术后谵妄评估得分呈负相关，提示精胺的减少可能与术后谵妄的发生有关。腐胺的水平则与无害拟杆菌群的丰度呈负相关，这可能意味着无害拟杆菌群的增加会导致腐胺的减少，进而对神经功能产生不利影响。精胺的水平与拟杆菌属的丰度呈正相关，但与术后谵妄评估得分呈负相关，这可能表明精胺的减少与术后谵妄的发生之间存在一定的联系。

此外，研究还发现，术后谵妄评估得分与阿克曼氏菌属的丰度呈负相关，而与肠球菌属的丰度呈正相关。这一结果提示，肠道菌群的某些变化可能直接影响术后谵妄的发生和发展。阿克曼氏菌属通常被认为是一种有益菌群，其丰度的减少可能意味着肠道微生物群的失衡，从而影响神经系统的稳定性。相反，肠球菌属的丰度增加可能与术后谵妄的发生有关，但具体机制仍需进一步研究。

本研究的发现为术后谵妄的发病机制提供了新的视角。肠道菌群和精氨酸-精胺代谢通路之间的相互作用可能在术后谵妄的发展过程中起到关键作用。肠道菌群的失衡可能影响精氨酸-精胺代谢产物的生成和释放，进而对神经功能产生不利影响。例如，精氨酸的升高可能促进某些致病菌的增殖，而精胺的减少可能削弱其对神经系统的保护作用。这些变化可能通过多种途径影响大脑功能，如通过炎症反应、氧化应激或神经递质的调节等。

然而，尽管本研究揭示了肠道菌群和精氨酸-精胺代谢与术后谵妄之间的关联，但其具体机制仍需进一步探索。例如，某些菌群的增加或减少如何影响精氨酸-精胺代谢产物的生成，这些代谢产物又是如何通过血脑屏障影响神经活动的，这些问题都尚未得到充分解答。此外，还需要进一步研究这些变化是否具有可逆性，以及是否可以通过调节肠道菌群或代谢通路来预防或干预术后谵妄的发生。

本研究的意义在于，它为术后谵妄的预防和治疗提供了新的思路。通过理解肠道菌群和精氨酸-精胺代谢在术后谵妄中的作用，未来可能开发出针对这些因素的干预措施，如益生菌补充、饮食调整或特定药物的使用，以改善老年患者的术后认知功能。此外，研究还强调了个体化医疗的重要性，即不同患者的肠道菌群和代谢状态可能存在差异，因此需要针对个体情况制定相应的干预策略。

综上所述，这项研究通过分析老年患者术前的肠道菌群和精氨酸-精胺代谢水平，揭示了这些因素与术后谵妄之间的潜在联系。尽管研究结果提供了重要的线索，但其具体机制仍需进一步研究。未来的研究可以结合更多的临床数据和实验模型，以更全面地理解术后谵妄的发生机制，并探索有效的预防和干预措施。这不仅有助于提高老年患者的术后护理质量，还可能为其他神经精神疾病的治疗提供新的思路。