Lactobacillus gasseri MG4247和Lacticaseibacillus rhamnosus MG4644通过激活Akt/CREB/BDNF信号通路来缓解LPS诱导的认知障碍

《Behavioural Brain Research》：Lactobacillus gasseri MG4247 and Lacticaseibacillus rhamnosus MG4644 alleviate LPS-induced cognitive impairment via activation of the Akt/CREB/BDNF signaling pathway

　　本研究通过LPS诱导小鼠神经炎症模型，评估肠膜乳杆菌MG4247和拉曼乳杆菌MG4644的神经保护作用。结果显示，联合益生菌显著改善小鼠空间记忆、工作记忆和条件恐惧学习（与多奈哌齐相当），降低血清及海马区TNF-α、IL-6水平，减少海马CA1区神经元变性，并激活Akt/CREB通路促进BDNF表达，提示益生菌通过多途径改善认知功能。

　　在当前全球老龄化进程不断加快的背景下，认知功能衰退已成为一个亟需关注的健康问题。随着人类平均寿命的延长，与年龄相关的神经退行性疾病，如阿尔茨海默病和帕金森病，正变得越来越普遍。这些疾病不仅影响患者的生活质量，还给家庭和社会带来了沉重的负担。因此，深入研究认知功能下降的机制，并探索有效的干预措施，对于改善患者预后和减轻社会压力具有重要意义。

认知功能的下降通常与慢性神经炎症密切相关。神经炎症是指中枢神经系统中持续存在的炎症反应，主要表现为小胶质细胞的激活和促炎性细胞因子的释放。这些细胞因子如肿瘤坏死因子α（TNF-α）和白细胞介素6（IL-6）在神经元损伤和突触丢失中起着关键作用，从而导致认知功能的受损。此外，神经炎症还会干扰神经元的存活和突触可塑性，影响学习和记忆的过程。因此，寻找能够调节炎症反应并恢复神经元功能的干预手段，成为研究的重点。

近年来，研究发现肠道微生物群与大脑功能之间存在密切的联系，这一现象被称为“肠-脑轴”。肠-脑轴通过神经、免疫和内分泌等多条通路，将肠道与大脑连接起来。肠道中的微生物群不仅可以影响宿主的免疫系统，还能通过产生代谢产物，如短链脂肪酸（SCFAs），间接调节大脑功能。特别是丁酸，它在改善肠道微生物群结构和维持肠道屏障功能方面发挥重要作用。同时，丁酸还能促进脑源性神经营养因子（BDNF）的表达，而BDNF在突触可塑性、神经元存活和记忆巩固中具有关键作用。

基于这些发现，益生菌作为一种能够调节肠道微生物群平衡、减轻炎症反应并增强认知功能的生物制剂，逐渐受到重视。益生菌不仅能够抑制有害微生物的过度生长，还能通过产生抗炎因子和调节免疫反应，降低系统性炎症和神经炎症的水平。此外，益生菌还能通过激活关键的信号通路，如Akt/CREB/BDNF通路，促进神经元的生长和功能恢复。这些机制为益生菌在神经退行性疾病和年龄相关认知障碍中的应用提供了理论基础。

本研究聚焦于两种益生菌菌株——鼠李糖乳杆菌MG4644和鼠李糖乳杆菌MG4247。这两种菌株分别从女性阴道和婴儿粪便中分离得到，已被证实具有抗炎和抗氧化的特性。在细胞实验中，它们能够减少活性氧的积累，抑制促炎性细胞因子的产生和释放，并调节凋亡相关蛋白如JNK、Bax和Bcl-2的表达。此外，它们还能抑制MyD88/NF-κB信号通路，这一通路在神经炎症中起着核心作用。同时，这两种菌株还对乙酰胆碱酯酶（AChE）具有抑制作用，而AChE是学习和记忆过程中至关重要的酶。

为了验证这些益生菌在体内是否具有类似的神经保护作用，本研究采用了一种常用的实验模型——脂多糖（LPS）诱导的神经炎症模型。LPS是革兰氏阴性细菌外膜的主要成分，能够诱导系统性炎症和神经炎症反应。在实验中，通过系统性给予LPS，可以模拟神经退行性疾病和年龄相关认知障碍中的炎症状态。LPS的处理会导致免疫系统激活，增加循环中的促炎性细胞因子水平，破坏血脑屏障，并损害神经可塑性，最终引发与认知功能下降相关的病理变化。

研究发现，与单独接受LPS处理的小鼠相比，同时接受LPS和益生菌治疗的小鼠在多个认知测试中表现出显著的改善。例如，在莫里斯水迷宫测试中，这些小鼠的逃避潜伏期明显缩短，表明其空间学习能力得到了提升。在Y迷宫测试中，它们的工作记忆表现也有所增强。而在被动回避测试中，它们的条件性恐惧记忆能力同样得到了改善。这些结果与使用临床药物多奈哌齐（donepezil）治疗的LPS模型小鼠表现相似，后者是一种已知的乙酰胆碱酯酶抑制剂，常用于治疗阿尔茨海默病。

进一步的分析显示，益生菌治疗能够显著降低血清和海马体中的促炎性细胞因子水平，包括TNF-α和IL-6。同时，通过组织学检查发现，接受益生菌治疗的LPS模型小鼠在海马体CA1区域的神经元退化程度明显减轻。这些结果表明，益生菌不仅能够抑制炎症反应，还能直接保护神经元免受损伤。此外，益生菌还能够促进肠道中丁酸的生成，从而改善肠道微生物群的结构和功能，增强肠道屏障的完整性。

在神经信号通路方面，益生菌显著提高了BDNF的表达水平，并恢复了Akt和CREB的磷酸化状态。Akt和CREB是神经可塑性和记忆形成过程中不可或缺的信号分子，它们的激活对于维持神经元的健康和功能至关重要。BDNF作为这些信号通路的下游效应因子，不仅支持神经元的存活，还能促进突触的形成和可塑性。因此，益生菌通过激活Akt/CREB/BDNF信号通路，可能在改善认知功能方面发挥重要作用。

本研究的结果表明，L. gasseri MG4247和L. rhamnosus MG4644能够有效缓解LPS诱导的认知障碍。这种缓解作用不仅体现在行为学测试中的表现改善，还体现在分子和细胞水平上的变化。益生菌通过调节肠道微生物群的平衡，减少促炎性细胞因子的释放，同时激活关键的神经保护信号通路，从而在多个层面上对认知功能产生积极影响。这些发现为益生菌在神经退行性疾病和年龄相关认知障碍中的应用提供了新的思路和依据。

值得注意的是，尽管LPS模型不能完全复制人类神经退行性疾病的复杂病理特征，但它能够有效地模拟由炎症驱动的认知障碍的关键方面。因此，该模型在评估抗炎干预措施的效果方面具有重要的参考价值。本研究通过使用LPS模型，验证了益生菌在体内是否能够发挥与体外实验相似的神经保护作用，从而为益生菌的临床应用提供了实验基础。

此外，本研究还强调了益生菌在调节肠-脑轴中的作用。肠-脑轴的多种通路，包括神经、免疫和内分泌通路，共同构成了大脑与肠道之间的复杂交流网络。益生菌通过影响这些通路，不仅能够改善肠道健康，还能对大脑功能产生积极影响。这种双向调节机制为益生菌在神经系统疾病中的应用提供了理论支持。

本研究的成果也提示，益生菌可能成为一种潜在的治疗手段，用于缓解神经退行性疾病和年龄相关认知障碍。通过调节肠道微生物群的平衡，益生菌能够减少系统性炎症和神经炎症的水平，从而改善认知功能。同时，它们还能通过激活关键的神经保护信号通路，促进神经元的生长和功能恢复。这些机制为益生菌在神经退行性疾病治疗中的应用提供了新的方向。

在实际应用中，益生菌的治疗效果可能受到多种因素的影响，包括菌株的种类、剂量、给药方式以及个体的肠道微生物群组成等。因此，未来的研究需要进一步探讨不同益生菌菌株的个体差异，以及它们在不同人群中的应用效果。此外，益生菌的长期安全性和有效性也需要更多的临床研究来验证。

总的来说，本研究为益生菌在改善认知功能和缓解神经炎症方面的潜力提供了有力的证据。通过结合体外实验和体内模型，研究揭示了益生菌在多个层面上对神经系统的保护作用。这些发现不仅拓展了我们对肠-脑轴功能的理解，也为开发新的神经保护策略提供了重要的参考。随着对益生菌研究的不断深入，未来有望将其应用于更广泛的神经系统疾病治疗中，为改善患者的生活质量和社会负担做出贡献。