中风患者循环中的microRNA-219：其与临床参数及中风后癫痫风险无关联

《IBRO Neuroscience Reports》：Circulating microRNA-219 in Stroke: Lack Associations with Clinical Parameters and Post- Stroke Epilepsy Risk

　　卒中后癫痫早期预测生物标志物研究：血清miR-219无预测价值但PoSERS模型有效

　　该研究探讨了循环微小RNA-219（miR-219）在预测卒中后癫痫（PSE）中的潜在价值。研究团队由来自伊朗卡尚医学科学大学神经内科的六位研究人员组成，他们希望通过分析miR-219在血液中的表达水平，评估其作为早期诊断PSE的生物标志物的有效性。研究结果表明，虽然miR-219在卒中患者中表现出显著的升高，但其在PSE患者与非PSE患者之间的表达水平并无明显差异，因此无法作为可靠的预测指标。相比之下，PoSERS模型在预测PSE方面展现出更高的准确性。

在研究背景中，癫痫是一种影响全球各类人群的常见神经系统疾病，而卒中后癫痫（PSE）则是卒中患者中一个重要的并发症。根据国际抗癫痫联盟（ILAE）的定义，PSE是指在卒中发作后七天以上发生的无诱因癫痫发作，这种现象表明患者存在较高的癫痫复发风险。数据显示，大约90%的PSE患者会经历癫痫复发，因此对PSE的早期识别和风险评估显得尤为重要。研究指出，尽管已有多种针对缺血性卒中（IS）和出血性卒中（HS）的预后模型，但尚未有一种被广泛认可为“金标准”的模型。同时，预防癫痫复发的有效干预措施仍不明确，这促使科学家们寻找新的生物标志物，以提高对PSE的早期诊断能力。

miR-219是一种主要存在于大脑中的微小RNA，其功能涉及对钙调素依赖性蛋白激酶II（CaMKII）γ和N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体功能的负向调控。NMDA受体在神经元兴奋性调节和神经毒性反应中起关键作用，而这些过程与癫痫的发病机制密切相关。此前的研究表明，miR-219的表达水平在癫痫患者的脑脊液中以及由卡因酸（KA）诱导的癫痫模型中均出现下降，且miR-219的抑制会导致癫痫样行为和异常脑电图（EEG）表现。因此，miR-219可能在癫痫的形成过程中发挥抑制作用，提示其在PSE的预防和治疗中具有潜在的应用价值。

在研究方法部分，研究人员从卡尚医学科学大学附属医院神经内科招募了40名卒中患者和20名健康对照者，采集了2毫升血液样本，并在卒中发作后24小时内进行血清分离。通过实时逆转录聚合酶链反应（RT-PCR）技术，测量了循环miR-219的表达水平。同时，研究团队还收集了患者的临床和人口学信息，包括年龄、性别、卒中类型以及病灶位置。为了评估miR-219和PoSERS模型在PSE预测中的表现，研究采用了受试者工作特征（ROC）曲线分析。PoSERS模型包含多个评分项，如额叶病变、入院时入住重症监护室、脑内出血、认知障碍（如痴呆）以及房颤等，这些评分项被用来综合评估PSE的风险。

研究结果显示，在卒中患者与健康对照者之间，miR-219的表达水平存在显著差异（P<0.05）。然而，当将患者分为PSE组和非PSE组时，miR-219的表达水平并未显示出显著的差异。同样，在比较卒中幸存者与非幸存者、缺血性卒中与出血性卒中、以及皮质与皮质下病灶位置时，miR-219的表达水平也未表现出显著的预测价值。值得注意的是，尽管miR-219在幸存者中的表达水平略高于非幸存者，但这种差异并未达到统计学意义。此外，miR-219的表达水平在缺血性卒中与出血性卒中患者之间、以及在皮质和皮质下病灶患者之间也未呈现显著差异。

为了进一步评估miR-219的诊断价值，研究团队使用ROC曲线分析其预测性能。结果显示，miR-219的曲线下面积（AUC）仅为0.49，表明其在PSE早期诊断中的敏感性和特异性均不足。相比之下，PoSERS模型的AUC达到了0.72，显示出更高的诊断效能。这一结果提示，虽然miR-219在卒中患者中存在一定程度的升高，但其在预测PSE方面的作用有限。研究团队认为，这可能与样本量较小以及PSE患者数量较少有关，因为仅有3名患者在一年的随访期内发展为PSE，这可能影响了miR-219作为生物标志物的统计效力。

此外，研究还发现了一些与PSE相关的临床和实验室参数。例如，PSE患者与非PSE患者在卒中类型（缺血性与出血性）和病灶位置（皮质与皮质下）方面存在显著差异（P<0.05）。同时，PSE患者在血清中的甘油三酯（TG）、糖化血红蛋白（HbA1C）和胆固醇水平也显著不同于非PSE患者。这表明，这些代谢参数可能在PSE的发病机制中扮演一定角色，但它们并不能单独作为预测指标。相比之下，PSE患者表现出更高的红细胞沉降率（ESR）和白细胞（WBC）计数，这提示系统性炎症可能与PSE的发生密切相关。

在讨论部分，研究团队指出，miR-219在卒中后可能具有一定的神经保护作用。例如，miR-219的表达水平与炎症标志物如基质金属蛋白酶-9（MMP-9）呈负相关，这表明miR-219可能通过抑制炎症反应来减少卒中后的神经损伤。然而，由于样本量较小，研究结果的统计效力受到一定限制。研究团队建议，未来需要更大规模的临床研究来验证miR-219在PSE预测中的潜力，并进一步探讨其在神经炎症和癫痫发生中的具体作用机制。此外，研究还强调了整合miR-219与其他生物标志物或临床模型的重要性，以提高PSE预测的准确性。

研究团队还指出，皮质病灶的患者更有可能发展为PSE，这与之前的观察结果一致。皮质区域具有较高的神经元密度和复杂的突触网络，这可能使其更容易受到异常兴奋性的影响，从而增加癫痫的发生风险。同时，出血性卒中（HS）患者的癫痫发生率高于缺血性卒中（IS）患者，这可能与血脑屏障的破坏和随后的神经炎症有关。这些发现进一步支持了开发非侵入性生物标志物以监测卒中后癫痫风险的必要性。

研究的伦理审批和参与者的知情同意均得到了卡尚医学科学大学医学伦理委员会的批准，研究过程遵循赫尔辛基宣言。研究资金由卡尚医学科学大学的研究副院长提供，用于支持整个研究项目。研究人员的贡献也得到了明确的划分，包括数据整理、实验设计、数据分析和论文撰写等环节，确保了研究的科学性和严谨性。

总体而言，该研究提供了关于miR-219在卒中后癫痫预测中的初步证据，尽管miR-219在PSE早期诊断中未能表现出足够的预测价值，但其在卒中患者与健康人之间的表达差异仍然具有一定的临床意义。研究团队认为，未来的研究应进一步扩大样本量，并结合其他生物标志物或临床模型，以提高PSE的早期识别能力。此外，深入探讨miR-219在神经炎症和癫痫发生中的具体作用机制，将有助于开发更有效的预防和治疗策略。这一研究不仅为理解卒中后癫痫的发病机制提供了新的视角，也为临床实践中寻找可靠的生物标志物奠定了基础。