全脑放疗后，异基因移植治疗中枢神经系统受累的急性髓系白血病患者出现迟发性放射性脑坏死：两例病例报告

《Blood Science》：Late-onset radiation-induced brain necrosis following allogeneic transplantation for CNS-involved acute myeloid leukemia after whole brain irradiation: two case reports

　　急性髓系白血病（AML）患者接受异体造血干细胞移植（HCT）后出现迟发性放射治疗性脑坏死（RBN）的2例病例，通过甲基-11C-MET正电子发射断层扫描（PET）、磁共振波谱（MRS）及脑活检确诊，强调影像学与病理学结合的重要性。

　　在急性髓系白血病（AML）的治疗过程中，中枢神经系统（CNS）的受累是一个相对罕见但预后较差的情况，约占所有AML病例的3%。尽管如此，由于其对患者生存率的显著影响，CNS的处理仍然是治疗策略中的重要环节。异基因造血干细胞移植（HCT）作为一种有效的治疗手段，被广泛用于减少CNS复发并提高生存率。然而，HCT后的神经毒性反应可能带来一系列复杂的并发症，包括放射性脑坏死（RBN），这种并发症往往难以早期识别和准确诊断。

在本研究中，我们报告了两例在接受异基因HCT治疗后出现的晚期CNS病变，最终确诊为RBN。这两例病例不仅揭示了RBN在AML治疗中的罕见性，也突显了其诊断的复杂性。这些病例强调了在HCT后，特别是那些曾接受过CNS定向治疗的患者中，需要更加细致地考虑RBN的可能性。

首先，我们回顾了第一例患者的临床过程。一位35岁的男性患者因AML伴t(9;11)易位接受诱导和巩固治疗，最终达到完全缓解（CR）。在AML诊断后的5年，脑脊液（CSF）检查确认了CNS复发。随后，他接受了全脑照射（WBI）和鞘内化疗（ITC），并在之后进行了异基因外周血干细胞移植（PBSCT）。移植后的病情稳定，但在WBI后两年，磁共振成像（MRI）发现了新的小脑病变，该病变随后自行消退。在WBI后三年，患者出现了额叶和胼胝体的病变。尽管CSF检查未见异常，但11C-甲硫氨酸正电子发射断层扫描（PET）显示环形增强的甲硫氨酸摄取，提示RBN而非CNS复发。在没有明显症状的情况下，患者接受了观察治疗。然而，随着时间推移，病变逐渐扩大，并伴随右侧上肢无力的症状。此时，MRS检查显示病变区域存在升高的脂质/乳酸峰和增加的胆碱/肌酸（Cho/Cr）比值，使得肿瘤复发与RBN的鉴别变得困难。最终，通过立体定向活检确诊为RBN。患者在长期使用糖皮质激素治疗后，保持了良好的生活质量，并在移植后9年无复发，认知功能也未受影响。

第二例患者是一位28岁的男性，诊断为AML-M2型（FAB分类），并接受了脐血移植（CBT）。在CBT后两年，MRI显示左侧额叶肿块，而CSF检查证实了CNS复发。随后，他接受了多次鞘内化疗，并再次接受WBI治疗。尽管MRI显示病变缩小，但CSF中仍存在白血病细胞。因此，他接受了第二次CBT，并在移植后63天接受了WBI的再照射，同时进行额外的鞘内化疗。在WBI后两年，MRI发现了新的胼胝体病变，并进行了开颅手术。病理检查显示类似梗死的坏死区域、泡沫状巨噬细胞聚集以及显著的透明变性、增厚的血管壁，未见白血病细胞或显著炎症反应，这些发现支持RBN的诊断。尽管患者在活检后四个月出现了记忆障碍，但MRI未见变化。CSF中检测到EBV DNA，提示可能的移植后淋巴增殖性疾病（PTLD），并接受了利妥昔单抗治疗。然而，症状持续存在，MRI显示左侧额叶肿块扩大，引发了对CNS复发的担忧。再次开颅手术后，病理再次确认为RBN。患者接受了每日40毫克的泼尼松龙治疗，并在随访期间病情稳定，未出现严重并发症。值得注意的是，该患者在移植后10年出现了耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）血流感染，但感染被抗生素成功控制，未影响其整体健康状况。此外，患者在治疗期间经历了认知功能下降，需要部分帮助完成日常活动，并持续接受职业康复训练。

这两个病例共同表明，RBN是一种在异基因HCT后可能出现的罕见但严重的并发症。它通常发生在放射治疗后的数月到数年，尤其是在接受高剂量全脑照射（WBI）的患者中更为常见。尽管WBI和ITC已被认为是CNS白血病治疗中的有利因素，但它们也可能增加RBN的风险。这种风险与多种因素相关，包括放射治疗过程中使用的剂量、患者个体差异、以及后续治疗中使用的药物对神经修复的影响。

在第一例患者中，WBI的剂量为40 Gy，分为20个分数。而在第二例患者中，WBI的剂量为24 Gy，分为15个分数，并在局部区域进行了额外的20 Gy照射。这些剂量均属于高剂量范围，而RBN的发生与生物有效剂量超过120 Gy密切相关。此外，WBI与异基因HCT的联合使用可能进一步增加RBN的风险，因为HCT后的免疫抑制和髓系抑制可能影响神经血管的修复过程。特别是在接受过多次鞘内化疗的患者中，甲氨蝶呤和阿糖胞苷等药物可能对胶质细胞的修复能力和微血管的完整性产生负面影响，从而增加放射治疗后发生RBN的可能性。

在这些病例中，患者在接受WBI后，均出现了与RBN相关的病变。这些病变最初出现在胼胝体区域，这可能与该区域的神经结构特点有关。胼胝体是连接大脑两半球的重要结构，由密集的髓鞘组成，因此在放射治疗后更容易受到延迟脱髓鞘和坏死的影响。这与已有研究表明放射治疗对高度髓鞘化的区域具有更高的损害风险相一致。因此，当患者在HCT后出现CNS病变时，特别是那些在WBI后数月或数年才显现的病变，应优先考虑RBN的可能性。

在诊断方面，RBN与CNS复发的鉴别是临床中的一个难点。传统的MRI检查可能无法明确区分这两种情况，因为它们在影像学表现上可能有相似之处。例如，RBN和肿瘤复发都可能表现为环形增强的病灶，且在某些情况下，MRI的影像特征可能并不明显。因此，需要结合其他检查手段，如11C-甲硫氨酸PET和MRS，以提高诊断的准确性。11C-甲硫氨酸PET可以提供关于病变代谢活性的信息，而MRS则能够检测病变区域的化学成分变化。例如，在11C-甲硫氨酸PET中，病变与正常组织的比值（L/N）大于2.69时可能提示肿瘤复发，而小于1.41时则更倾向于RBN。而在MRS中，升高的Cho/Cr比值可能与肿瘤复发相关，但同样可能出现在RBN中。因此，需要综合分析多种检查结果，并结合患者的临床病程进行判断。

最终确诊RBN的关键在于脑组织活检。在这些病例中，病理检查显示病变区域存在凝固性坏死、泡沫状巨噬细胞聚集以及显著的透明变性、增厚的血管壁，而未见肿瘤细胞或显著的炎症反应。这些特征是RBN的典型表现，有助于与肿瘤复发或其他治疗相关病变进行区分。然而，由于活检本身具有一定的风险，且可能无法完全排除残留的肿瘤成分，因此，将病理检查结果与临床表现和影像学特征相结合，对于准确诊断至关重要。

RBN的预后与病变的范围和位置密切相关。在本研究中，两位患者均因病变局限于非功能区域而获得了较好的治疗效果。他们接受了长期的糖皮质激素治疗，症状得到了有效控制，并且未出现进一步恶化。相比之下，CNS复发的预后通常较差，尤其是在AML患者中，肿瘤的复发可能导致严重的神经功能损害。糖皮质激素的使用在RBN的管理中具有关键作用，能够有效减轻炎症反应和水肿，从而改善症状。然而，长期使用糖皮质激素也可能带来一定的副作用，如骨质疏松、高血压、糖尿病等，因此需要个体化的剂量调整和监测。

值得注意的是，在第二例患者中，虽然出现了MRSA血流感染，但感染被及时控制，并未对患者的整体健康状况造成严重影响。这表明，在RBN的管理中，除了针对病变本身的治疗外，还需要关注患者的整体免疫状态和感染风险。此外，糖皮质激素的使用虽然有效，但其剂量和疗程需要根据患者的临床反应和影像学变化进行调整，以减少不必要的副作用。

综上所述，RBN是一种在异基因HCT后可能出现的罕见但严重的并发症，尤其在那些曾接受过CNS定向治疗的患者中更为常见。由于其与CNS复发在影像学和实验室检查上的相似性，诊断过程需要高度谨慎。结合先进的影像学技术、实验室检查和病理分析，能够提高RBN的诊断准确性。此外，个体化的治疗策略，包括糖皮质激素的使用和感染的预防，对于改善患者的预后和生活质量至关重要。这些病例不仅为临床实践提供了宝贵的参考，也为进一步研究RBN的发病机制和治疗策略奠定了基础。