低强度聚焦超声神经调控治疗抽动障碍的临床前研究：基于临床相关参数的验证

《IEEE Transactions on Neural Systems and Rehabilitation Engineering》：Low-Intensity Focused Ultrasound Neuromodulation for Tic Disorder Therapy: Preclinical Validation with Clinically Relevant Parameters

　　本研究针对抽动障碍现有疗法存在侵入性强、空间分辨率不足等问题，开展了低强度聚焦超声(LIFU)神经调控治疗研究。研究人员通过双枯灵(bicuculline)诱导的小鼠抽动模型，采用250kHz临床兼容参数靶向次级运动皮层(M2)，发现LIFU可使抽动样运动频率降低51%，病理性脑电(EEG)棘波减少87%。该研究为LIFU治疗抽动障碍的临床转化提供了重要 preclinical 证据。

　　

抽动障碍是一种令人困扰的神经系统疾病，患者会不自主地出现运动或发声抽动，严重影响生活质量。目前主要依靠药物治疗，但往往伴随耐受性和副作用问题。虽然深部脑刺激(DBS)和经颅磁刺激(TMS)等神经调控技术显示出治疗潜力，但前者需要手术植入电极，后者则存在空间分辨率不足的局限。面对这些挑战，科学家们开始探索一种新兴的非侵入性技术——低强度聚焦超声(LIFU)，它能够精确调控大脑深部区域而无需开颅。

在这项发表于《IEEE Transactions on Neural Systems and Rehabilitation Engineering》的研究中，Kim等人首次系统评估了LIFU对抽动障碍的治疗效果。研究人员建立了一个高度模拟人类抽动障碍的小鼠模型，通过向背侧前纹状体(aDS)注射GABA_A受体拮抗剂双枯灵，成功诱导出抽动样行为。这一模型不仅表现出头颈部抽搐等典型运动症状，还显示出与人类抽动障碍相似的神经活动特征。

研究团队采用的关键技术方法包括：通过立体定位手术建立双枯灵诱导的小鼠抽动模型；利用视频行为分析系统定量评估抽动样运动；采用c-Fos免疫荧光染色检测神经元活动；通过脑电图(EEG)记录病理神经信号；使用250kHz中心频率的聚焦超声 transducer 靶向刺激次级运动皮层(M2)，参数设置为脉冲重复频率(PRF)100Hz、占空比2%、空间峰值脉冲平均强度(I_SPPA)3.3W/cm²。

诱导和验证抽动样运动模型

研究人员通过向小鼠双侧aDS区域微量注射双枯灵，成功建立了急性抽动模型。行为学分析显示，与对照组相比，双枯灵注射组小鼠的抽动样运动频率显著增加。免疫组化结果进一步证实，双枯灵处理组aDS区域的c-Fos阳性细胞数量明显增多，表明该区域神经元活动增强。这些发现共同验证了该模型能够有效模拟抽动障碍的行为学和神经生物学特征。

LIFU对抽动样运动的调控

超声刺激实验设置了假手术组(SHAM)和刺激组(STIM)，两组小鼠均接受双枯灵注射。结果显示，在30分钟的观察期内，STIM组的抽动样运动频率始终低于SHAM组。特别是在恢复后15分钟开始的5分钟观察窗内，STIM组的抽动频率比SHAM组降低了51%。值得注意的是，两组小鼠的总运动距离没有显著差异，说明LIFU特异性地影响了抽动样运动，而非一般运动活动。

EEG分析

脑电分析为LIFU的神经调控机制提供了重要证据。研究发现，抽动样运动的发生与EEG棘波活动高度同步，这些棘波表现为负向偏转后紧跟一个尖锐的正向峰，主要出现在delta频段。STIM组在超声刺激后表现出显著的EEG棘波减少，特别是在恢复后15分钟开始的5分钟观察窗内，棘波数量比SHAM组降低了87%。时间过程分析显示，SHAM组的EEG棘波频率随时间逐渐增加，而STIM组则呈现持续下降趋势。

安全性评估显示，20分钟超声刺激期间焦点区域温升始终低于1°C，符合神经调控的安全标准。组织学检查也证实超声刺激未引起脑组织损伤。

研究讨论部分深入分析了LIFU治疗抽动障碍的潜在机制。皮质-纹状体-丘脑-皮质(CSTC)回路的功能异常被认为是抽动障碍的核心病理机制，其中aDS在运动行为的产生和调控中起关键作用。双枯灵通过拮抗GABA_A受体降低抑制性张力，模拟了抽动障碍患者中观察到的神经抑制功能减弱。LIFU对M2区域的刺激可能通过调节CSTC回路的活动，从而缓解运动过度活跃。

该研究的重大意义在于其临床转化价值。使用的超声参数（基频250kHz、I_SPTA 66mW/cm²）符合临床安全标准，且250kHz频率已获得韩国食品药品安全部(MFDS)批准用于关键性临床试验。这种临床兼容性为LIFU治疗抽动障碍的人类研究奠定了坚实基础。

研究也存在一定局限性，如双枯灵诱导的急性模型难以评估长期疗效，未来需要采用遗传修饰的慢性抽动模型进行更全面评估。此外，单通道EEG记录限制了神经环路机制的深入解析，多点位电生理记录和区域特异性转录组分析将是未来研究方向。

总之，这项研究首次证实了LIFU对抽动样行为的治疗作用，建立了可靠的小鼠模型和评价体系，为开发非侵入性神经调控疗法提供了重要 preclinical 证据。随着后续研究的深入，LIFU有望成为抽动障碍治疗的新选择，特别是对于那些对现有疗法反应不佳的患者。