Akkermansia muciniphila与氟西汀：通过不同神经生物学机制改善抑郁样行为和认知功能障碍

《Probiotics and Antimicrobial Proteins》：Akkermansia Muciniphila vs. Fluoxetine: Amelioration of Depression-like Behaviors and Cognitive Dysfunction Through Distinct Neurobiological Mechanisms

　　本研究针对重度抑郁症（MDD）伴认知障碍的治疗难题，首次直接比较下一代益生菌Akkermansia muciniphila（AKK）与经典抗抑郁药氟西汀（FLX）的疗效与机制。通过慢性温和应激（CMS）大鼠模型，发现AKK和FLX均能改善抑郁样行为和识别记忆缺陷，但AKK在调节血清皮质酮（CORT）、增强神经元活性（c-Fos）、抑制神经炎症（IL-1β）和凋亡信号（p-ERK）方面作用更广泛，提示AKK可能通过肠-脑轴多靶点机制发挥治疗优势，为MDD的微生物干预提供新策略。

　　

在精神健康领域，重度抑郁症（Major Depressive Disorder, MDD）不仅表现为情绪低落，还常伴随认知功能下降，如记忆力和执行功能受损。尽管选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（Selective Serotonin Reuptake Inhibitor, SSRI）如氟西汀（Fluoxetine, FLX）被广泛用作一线治疗药物，但仍有部分患者疗效不佳或出现副作用。近年来，肠道微生物群作为“第二大脑”的角色日益受到关注，其中Akkermansia muciniphila（AKK）作为一种具有益生理作用的下一代益生菌，在代谢和免疫调节中显示出潜力。然而，AKK是否能够缓解抑郁样行为及认知障碍，其作用机制如何，以及与FLX相比有何异同，尚未有研究系统探讨。

为此，研究人员在《Probiotics and Antimicrobial Proteins》上发表的最新研究中，首次直接对比了AKK与FLX在慢性温和应激（Chronic Mild Stress, CMS）诱导的大鼠抑郁模型中的行为改善效果及其神经机制。研究通过为期28天的干预，发现AKK和FLX均能有效逆转CMS导致的抑郁样行为（如强迫游泳测试中不动时间减少）和认知缺陷（如新物体识别测试偏好指数提升），但AKK在调节应激激素和神经炎症方面表现出更广谱的作用。

研究采用的主要技术方法包括：行为学测试（蔗糖偏好测试、强迫游泳测试、新物体识别测试和旷场测试）评估抑郁样行为、认知功能和焦虑样行为；酶联免疫吸附测定（ELISA）检测血清皮质酮（Corticosterone, CORT）和5-羟色胺（5-HT）水平；免疫组织化学染色（Immunohistochemistry, IHC）分析大脑特定区域（如内侧前额叶皮层mPFC、杏仁核、海马）的c-Fos、IL-1β、p-ERK和Caspase-3表达。实验使用雄性Sprague-Dawley大鼠，分为非应激对照组和CMS模型组，后者分别接受PBS、AKK（5×10⁸ CFU/天）或FLX（10 mg/kg）干预。

行为评估

CMS显著诱导抑郁样行为和识别记忆缺陷，而AKK和FLX治疗均能改善这些行为异常。在蔗糖偏好测试中，AKK和FLX组偏好百分比在后期会话中显著高于CMS对照组；在强迫游泳测试中，两者均减少不动时间；在新物体识别测试中，提升偏好指数。此外，FLX还显示出抗焦虑效果（增加旷场测试中心区域穿越次数），而AKK无此作用。

血清皮质酮和5-HT水平

AKK显著降低CMS诱导的血清CORT升高，而FLX无影响；两者均增加血清5-HT水平，但AKK组5-HT升高幅度更大。

c-Fos表达

AKK恢复CMS导致的c-Fos表达下降在所有脑区（mPFC的Cg1、PrL、IL；杏仁核的BLA、CeA；海马的CA1、CA2、CA3、DG），而FLX仅作用于mPFC的Cg1和PrL。

IL-1β表达

AKK广泛抑制CMS升高的IL-1β（除海马DG外），FLX仅降低CeA区的IL-1β。

p-ERK和Caspase-3表达

AKK降低所有脑区p-ERK表达，FLX反而增加部分区域p-ERK；两者均抑制Caspase-3表达，提示抗凋亡作用。

研究结论表明，AKK通过更全面的神经机制—包括调节HPA轴（降低CORT）、增强神经元活性、抑制炎症和凋亡—发挥抗抑郁和认知保护作用，其效果优于或互补于FLX。这凸显了AKK作为肠-脑轴靶向治疗剂的潜力，为开发微生物基干预策略提供了理论基础。未来研究需进一步阐明AKK的具体信号通路和临床转化价值。