SHH髓母细胞瘤中IDH突变：罕见分子事件的发现与意义

《Acta Neuropathologica》：IDH mutations are rare events in SHH medulloblastoma

　　本刊推荐：本研究针对IDH突变是否仅存在于胶质瘤的认知局限，首次系统报道了SHH髓母细胞瘤中存在IDH1/2热点突变（频率约5%）。通过DNA甲基化谱分析确认其分子分型，发现CDKN2A/B缺失等高级别胶质瘤特征，为CNS肿瘤分类及IDH抑制剂靶向治疗拓展了新视角。

　　

在神经肿瘤领域，异柠檬酸脱氢酶（IDH）突变自2009年被发现以来，始终被认为是胶质瘤的标志性分子事件。根据世界卫生组织（WHO）2021年中枢神经系统肿瘤分类标准，IDH突变明确界定了一类重要的脑肿瘤——IDH突变型星形细胞瘤和1p/19q联合缺失的少突胶质细胞瘤。然而，一个长期存在的科学共识是：除了胶质瘤，其他脑肿瘤实体中并未发现反复出现的IDH突变。这一认知局限促使研究人员思考：IDH突变是否真的是胶质瘤的“专利”？在其他类型的脑肿瘤中，是否也存在被忽视的IDH突变事件？

带着这个问题，由Ulrich Schüller教授领衔的研究团队将目光投向了髓母细胞瘤（Medulloblastoma），特别是Sonic hedgehog（SHH）信号通路激活的亚型。髓母细胞瘤是一种常见的恶性胚胎性肿瘤，主要发生在儿童，但也可发生于成人。SHH亚型髓母细胞瘤占所有病例的约30%，其发生与SHH信号通路的异常激活密切相关。研究团队在临床实践中注意到极少数SHH髓母细胞瘤病例中出现了IDH突变，这与当时的普遍认知相悖。为了验证这一发现的真实性、普遍性及其生物学意义，他们开展了这项系统性研究。

本研究旨在明确IDH突变在SHH髓母细胞瘤中的发生率、突变类型、分子特征及其临床意义。研究团队收集了16例携带IDH突变的SHH髓母细胞瘤病例，其中包括6例新发现病例和10例既往文献报道的病例。通过对这组罕见病例进行整合分析，并结合DNA甲基化谱、拷贝数变异（CNV）分析、组织病理学和免疫组织化学等多种技术手段，深入刻画了这类特殊肿瘤的分子图谱和病理特征。

为了开展这项研究，研究人员主要运用了以下几项关键技术：首先，他们基于临床样本队列（包括新发现和已发表的病例）进行病例筛选和整合；其次，利用全基因组DNA甲基化测序数据进行分子分型、分类器比对和拷贝数变异推断；此外，还通过组织病理学检查和免疫组织化学染色（检测synaptophysin、p75、OTX2、OLIG2等标志物）对肿瘤进行表征。

病例系列与突变特征

研究人员共分析了16例IDH突变型SHH髓母细胞瘤。患者的中位年龄为26.5岁（范围6-50岁），显示了这类肿瘤在年龄分布上的广泛性。在突变谱方面，13例病例携带IDH1:p.R132C突变，其余3例分别携带IDH1:p.R132L（病例4）、IDH1:p.R132S（病例6）或IDH2:p.R172M（病例1）突变。这一发现表明，在SHH髓母细胞瘤中，IDH1 p.R132位点的突变占主导地位，但与胶质瘤中IDH1:p.R132H突变最常见的情况不同，SHH髓母细胞瘤中更常见的是IDH1:p.R132C突变。除了SHH通路相关基因（如PTCH1、SMO、SUFU）的预期突变外，一个值得注意的发现是，有2例（12.5%）病例存在CDKN2A/B基因的纯合性缺失，另有1例（6.3%）存在CDKN2A/B基因的杂合性缺失。CDKN2A/B缺失是IDH突变型高级别星形细胞瘤的已知特征，但在髓母细胞瘤中极为罕见。事实上，在所有类型的2432例髓母细胞瘤中，仅有9例（0.2%）存在CDKN2A/B纯合性缺失，进一步凸显了IDH突变亚群的特殊性。

DNA甲基化谱确认分子分型

为了确认这些携带IDH突变的肿瘤在分子水平上确实属于SHH髓母细胞瘤，研究人员进行了全基因组DNA甲基化分析。降维分析结果显示，所有16个病例与SHH髓母细胞瘤参考数据集显示出最高的相似性，明确地将它们归类于SHH亚型。进一步的聚类分析发现，至少9个病例呈现出相对相似的DNA甲基化谱，这与最近推出的随机森林脑肿瘤分类器中使用的独立甲基化类别——MB_SHH_IDH相吻合。该结果表明，IDH突变型SHH髓母细胞瘤可能构成了一个具有独特表观遗传特征的分子亚群。

拷贝数变异分析

基于DNA甲基化数据推断的拷贝数变异信息揭示了IDH突变型SHH髓母细胞瘤的基因组改变模式。其中，染色体3q增益是一个频繁发生的事件，这与在儿童或成人其他SHH髓母细胞瘤亚型（如SHH_3和SHH_4）中观察到的现象相似。这表明，尽管存在IDH突变，这类肿瘤在基因组不稳定性方面仍与其他SHH亚型共享某些特征。

表观遗传学特征与临床结局

与IDH突变型星形细胞瘤类似，IDH突变型髓母细胞瘤也表现出全基因组DNA高度甲基化的特征。与其余四种SHH亚型相比，其DNA高度甲基化水平显著增加。然而，在临床结局方面，IDH突变型SHH髓母细胞瘤患者的总生存期与整个SHH髓母细胞瘤患者群体相比没有显著差异。这说明IDH突变本身在该背景下可能不是一个强烈的独立预后因子，或者其效应被队列样本量较小所限制。

组织病理学特征

对这类病例的组织学分析显示，它们具有髓母细胞瘤的典型形态学特征：肿瘤由密集排列的胚胎性肿瘤细胞构成。免疫组织化学染色显示肿瘤细胞表达synaptophysin（突触素，一种神经内分泌标志物）和p75（神经生长因子受体）。OTX2（一种在Group 3髓母细胞瘤中高表达的转录因子）为阴性表达。OLIG2（少突胶质细胞转录因子2）在相对较少的肿瘤细胞中表达。肿瘤的增殖活性很高，这与髓母细胞瘤的高度恶性特性一致。

本研究通过多组学分析证实，IDH突变在中枢神经系统肿瘤中的发生并不局限于星形细胞瘤和少突胶质细胞瘤。在SHH髓母细胞瘤中，虽然频率较低（约5%），但确实存在反复发生的IDH1和IDH2热点突变，并可能定义了一个新的分子亚群（MB_SHH_IDH）。该亚群表现出独特的分子特征，包括特定的IDH突变谱（以IDH1:p.R132C为主）、CDKN2A/B缺失（类似于高级别IDH突变型星形细胞瘤）以及独特的DNA甲基化谱。尽管存在IDH突变和相关的表观遗传学改变，其临床结局目前看来与典型的SHH髓母细胞瘤相似。

这项研究的发现具有多重重要意义。首先，它挑战了IDH突变是胶质瘤“专属”标志物的传统观念，扩展了我们对IDH突变在CNS肿瘤中分布范围的认识。其次，它揭示了SHH髓母细胞瘤的分子异质性比以前认识的更为复杂，IDH突变定义了一个新的罕见亚型。这提示在未来CNS肿瘤的分类修订中，可能需要考虑这一亚型。第三，从临床转化角度而言，这一发现为IDH突变型SHH髓母细胞瘤患者提供了潜在的靶向治疗方向。IDH抑制剂已在IDH突变型胶质瘤中显示出疗效，很自然地让人推测这类药物也可能适用于IDH突变型髓母细胞瘤患者。然而，作者也谨慎地指出，需要更大规模的队列研究来进一步探索IDH突变在SHH髓母细胞瘤中的功能相关性、预测价值和预后意义。这项发表于《Acta Neuropathologica》的研究，为理解CNS肿瘤的分子生物学提供了新的重要见解，并为进一步的临床和基础研究开辟了新的道路。