通过人类血浆蛋白质组的孟德尔随机化分析，发现了潜在的偏头痛药物靶点

《Molecular Neurobiology》：Potential Drug Targets for Migraine Identified Through Mendelian Randomization Analysis of the Human Plasma Proteome

　　血浆蛋白组学联合孟德尔随机化及共定位分析发现8个与偏头痛潜在相关的蛋白，其中CALCB（风险）和TBC1D17（保护）通过多层级验证显示显著关联，CALCB已进入药物开发阶段。

　　

摘要

偏头痛是一种常见的慢性疾病，迫切需要创新的治疗方法。蛋白质数量性状位点（pQTLs）能够特异性地调节蛋白质表达水平，是与研究中的表型最为接近且最稳定的遗传变异位点（QTLs）。在此背景下，我们利用血浆蛋白质组数据进行了孟德尔随机化（Mendelian randomization）和共定位分析，以识别潜在的偏头痛治疗靶点。血浆蛋白质组数据来源于Decode、UKB-PPP和Interval数据库。我们选取了在全基因组水平上具有显著性的顺式SNPs（p < 5 × 10^?8），作为孟德尔随机化分析的工具变量。以IEU OpenGWAS数据库（NCase = 13,971，NControl = 470,627）作为结果指标，我们首先通过基于汇总数据的孟德尔随机化（SMR）方法探讨了这些SNPs与偏头痛之间的因果关系。接着，我们进行了多层次筛选，包括双样本孟德尔随机化（two-sample MR）、HEIDI检验和贝叶斯共定位分析，以确认与偏头痛相关的潜在靶点。此外，我们还纳入了英国生物银行（UK Biobank）的GWAS数据（NCase = 13,597，NControl = 449,336）以进一步验证结果的可靠性。初步的SMR分析确定了11种可能与偏头痛存在因果关联的血浆蛋白质。通过使用逆方差加权分析（IVW）和敏感性分析进行的进一步研究，最终确定了8种具有显著性的蛋白质，其中包括6种双重阳性蛋白质（CALCB、COLEC11、SEMA6C、SERPING1、TBC1D17、UBE2L6）和2种单一阳性蛋白质（HYOU1、SERPINA1），这些蛋白质均满足HEIDI检验（P_HEIDI > 0.05）和共定位分析（PP.H₄ > 0.7）的标准。使用另一个偏头痛GWAS数据集（非癌症疾病代码，自我报告：migraine ukb-b-16868）进行的外部验证证实了其中5种蛋白质的相关性。HEIDI检验和贝叶斯共定位分析均显示CALCB和TBC1D17具有稳健的阳性结果：具体而言，CALCB与偏头痛风险增加相关，而TBC1D17与偏头痛风险降低相关。我们的研究为这两种蛋白质作为偏头痛治疗靶点提供了强有力的证据，并为另外三种蛋白质提供了潜在的候选靶点。值得注意的是，CALCB已作为偏头痛的治疗靶点进入研发阶段，这为TBC1D17的药物治疗前景带来了信心。未来需要进一步的研究来确认TBC1D17的因果作用并探讨其背后的机制。

偏头痛是一种常见的慢性疾病，亟需创新的治疗手段。蛋白质数量性状位点（pQTLs）能够精确调控蛋白质表达水平，是研究与表型最为接近且最稳定的遗传变异位点（QTLs）。在此背景下，我们利用血浆蛋白质组数据进行了孟德尔随机化和共定位分析，以寻找偏头痛的潜在治疗靶点。血浆蛋白质组数据来源于Decode、UKB-PPP和Interval数据库。我们选取了在全基因组水平上具有显著性的顺式SNPs（p < 5 × 10^?8），作为孟德尔随机化分析的工具变量。以IEU OpenGWAS数据库（NCase = 13,971，NControl = 470,627）作为结果指标，我们首先通过基于汇总数据的孟德尔随机化（SMR）方法探讨了这些SNPs与偏头痛之间的因果关系。随后进行了多层次筛选，包括双样本孟德尔随机化、HEIDI检验和贝叶斯共定位分析，以确认与偏头痛相关的潜在靶点。此外，我们还纳入了英国生物银行（UK Biobank）的GWAS数据（NCase = 13,597，NControl = 449,336）以增强结果的可靠性。初步的SMR分析确定了11种可能与偏头痛存在因果关联的血浆蛋白质。通过使用逆方差加权分析（IVW）和敏感性分析进行的进一步研究，最终确定了8种具有显著性的蛋白质，其中包括6种双重阳性蛋白质（CALCB、COLEC11、SEMA6C、SERPING1、TBC1D17、UBE2L6）和2种单一阳性蛋白质（HYOU1、SERPINA1），这些蛋白质均满足HEIDI检验（P_HEIDI > 0.05）和共定位分析（PP.H₄ > 0.7）的标准。使用另一个偏头痛GWAS数据集（非癌症疾病代码，自我报告：migraine ukb-b-16868）进行的外部验证证实了其中5种蛋白质的相关性。HEIDI检验和贝叶斯共定位分析均显示CALCB和TBC1D17具有稳健的阳性结果：具体而言，CALCB与偏头痛风险增加相关，而TBC1D17与偏头痛风险降低相关。我们的研究为这两种蛋白质作为偏头痛治疗靶点提供了有力证据，并为另外三种蛋白质提供了潜在的候选靶点。值得注意的是，CALCB已作为偏头痛的治疗靶点进入研发阶段，这为TBC1D17的药物治疗前景带来了信心。未来需要进一步的研究来确认TBC1D17的因果作用并探讨其背后的机制。