IL17A介导依赖糖酵解的初级血管生成，并加重缺血性中风损伤

《Molecular Neurobiology》：IL17A Mediates Glycolysis-Dependent Primary Angiogenesis and Exacerbates Ischemic Stroke Injury

　　缺血性脑卒中因IL17A介导的异常血管生成加剧BBB破坏和脑损伤。实验通过MCAO小鼠模型证实IL17A上调MMP-9降解Claudin5/N-Cadherin tight junctions，导致BBB渗透性增加及炎症细胞浸润。其促血管生成依赖糖酵解供能，但不触发凋亡。

　　

摘要

缺血性中风由于其高死亡率和致残率而构成重大威胁，这主要是由于其治疗窗口狭窄，以及复杂的炎症反应过程和血脑屏障（BBB）的破坏。因此，抑制炎症反应或恢复BBB的完整性可能有助于挽救脑组织。白细胞介素-17A（IL17A）被认为是炎症信号的启动因子，并参与了缺血性中风后的炎症级联反应。然而，需要进一步的研究来充分理解其潜在机制。本研究旨在探讨IL17A作为炎症因子如何调节血管生成，从而加剧BBB的通透性和脑损伤，从而揭示IL17A在缺血性中风中的潜在有害机制。建立了一个中间脑动脉阻塞的小鼠模型，实验组接受了重组小鼠IL17A的脑内注射。通过Longa评分评估神经行为功能，使用2,3,5-三苯基四氮唑氯化物染色量化梗死体积，并通过Western blot分析蛋白质的表达水平。免疫组化用于检测CD31、Claudin 5和Iba-1的相关性，而尾静脉注射Evans Blue和IgG染色用于评估BBB的通透性。透射电子显微镜用于观察紧密连接结构。细胞实验涉及bEnd.3细胞，使用试剂盒测量ATP，并通过TUNEL染色评估细胞凋亡。IL17A促进中风后的异常血管生成，增强炎症细胞的浸润，并加剧脑梗死；急性期的异常血管生成导致基质金属蛋白酶分泌增加、紧密连接降解以及BBB通透性增强；IL17A诱导的血管生成依赖于糖酵解提供能量；糖酵解优先支持细胞的自我拯救机制而非凋亡途径。在MCAO的急性期，IL17A通过上调MMP-9来降解紧密连接，从而促进依赖性的“异常血管生成”，加剧炎症细胞浸润和BBB通透性，进而加重缺血性脑损伤。

图形摘要

IL17A通过调节“异常血管生成”来加剧脑损伤。 IL17A激活糖酵解途径产生有限的ATP以促进“异常血管生成”，而功能失调的血管会促进炎症细胞的浸润；然而，有限的ATP不会影响细胞凋亡。IL17A促进MMP-9的分泌，导致紧密连接（Claudin 5、N-钙黏蛋白）的降解，从而增加BBB的通透性并进一步加重炎症细胞的浸润。（BBB：血脑屏障；TJ：紧密连接；HK2：己糖激酶2；PFKM：重组磷酸果糖激酶转化肌；PKM：丙酮酸激酶同工酶；MMP-9：基质金属蛋白酶-9）

缺血性中风由于其高死亡率和致残率而构成重大威胁，这主要是由于其治疗窗口狭窄，以及复杂的炎症反应过程和血脑屏障（BBB）的破坏。因此，抑制炎症反应或恢复BBB的完整性可能有助于挽救脑组织。白细胞介素-17A（IL17A）被认为是炎症信号的启动因子，并参与了缺血性中风后的炎症级联反应。然而，需要进一步的研究来充分理解其潜在机制。本研究旨在探讨IL17A作为炎症因子如何调节血管生成，从而加剧BBB的通透性和脑损伤，从而揭示IL17A在缺血性中风中的潜在有害机制。建立了一个中间脑动脉阻塞的小鼠模型，实验组接受了重组小鼠IL17A的脑内注射。通过Longa评分评估神经行为功能，使用2,3,5-三苯基四氮唑氯化物染色量化梗死体积，并通过Western blot分析蛋白质的表达水平。免疫组化用于检测CD31、Claudin 5和Iba-1的相关性，而尾静脉注射Evans Blue和IgG染色用于评估BBB的通透性。透射电子显微镜用于观察紧密连接结构。细胞实验涉及bEnd.3细胞，使用试剂盒测量ATP，并通过TUNEL染色评估细胞凋亡。IL17A促进中风后的异常血管生成，增强炎症细胞的浸润，并加剧脑梗死；急性期的异常血管生成导致基质金属蛋白酶分泌增加、紧密连接降解以及BBB通透性增强；IL17A诱导的血管生成依赖于糖酵解提供能量；糖酵解优先支持细胞的自我拯救机制而非凋亡途径。在MCAO的急性期，IL17A通过上调MMP-9来降解紧密连接，从而促进依赖性的“异常血管生成”，加剧炎症细胞浸润和BBB通透性，进而加重缺血性脑损伤。

图形摘要

IL17A通过调节“异常血管生成”来加剧脑损伤。 IL17A激活糖酵解途径产生有限的ATP以促进“异常血管生成”，而功能失调的血管会促进炎症细胞的浸润；然而，有限的ATP不会影响细胞凋亡。IL17A促进MMP-9的分泌，导致紧密连接（Claudin 5、N-钙黏蛋白）的降解，从而增加BBB的通透性并进一步加重炎症细胞的浸润。（BBB：血脑屏障；TJ：紧密连接；HK2：己糖激酶2；PFKM：重组磷酸果糖激酶转化肌；PKM：丙酮酸激酶同工酶；MMP-9：基质金属蛋白酶-9）