神经元亚型特异性UPRER信号调控机体应激反应与寿命的新机制

《Communications Biology》：Distinct responses to non-autonomous UPRER mediated by glutamatergic and octopaminergic neurons

　　本研究针对神经元如何通过非自主性UPRER信号协调机体应激反应这一科学问题，通过特异性激活线虫谷氨酸能、章鱼胺能和GABA能神经元的XBP-1s，揭示了不同神经元亚型通过差异调控蛋白质稳态、免疫反应和脂代谢等通路，从而产生特异性生理效应的新机制。研究发现章鱼胺能神经元XBP-1s激活可显著延长寿命并增强病原体抵抗能力，为神经环路调控机体衰老提供了重要理论依据。

　　

随着人口老龄化进程加速，理解衰老的分子机制并寻找促进健康衰老的策略已成为生物医学领域的重要课题。细胞应对应激的能力随年龄增长而下降，而内质网未折叠蛋白反应（UPR^ER）作为一种重要的细胞应激反应机制，在维持蛋白质折叠和脂质代谢等内质网功能中发挥关键作用。有趣的是，研究表明仅通过在神经元中过表达主要转录因子XBP-1s，就能激活全身性的UPR^ER，从而延长寿命，这种"神经元到机体"的通信机制为理解神经系统协调全身应激反应提供了新视角。

先前研究已发现血清素能、多巴胺能和酪胺能神经元参与这一信号范式，但302个神经元中仅有约18个被表征，其他神经元亚型是否以及如何参与非自主性UPR^ER信号仍不清楚。为解决这一问题，南加州大学老年医学院Ryo Higuchi-Sanabria团队在《Communications Biology》上发表了最新研究成果，通过特异性激活线虫谷氨酸能、章鱼胺能和GABA能神经元的XBP-1s，结合全身转录组分析和功能实验，揭示了不同神经元亚型在非自主性UPR^ER信号中的独特作用。

研究人员主要采用了神经元特异性基因表达技术，通过eat-4、tbh-1和unc-25启动子分别驱动xbp-1s在谷氨酸能、章鱼胺能和GABA能神经元中的过表达；利用全基因组RNA测序分析基因表达变化；通过寿命实验、病原体抵抗实验、蛋白质聚集分析、脂质染色等技术评估生理功能；使用组织特异性荧光报告基因监测UPR^ER激活状态。

神经元亚型特异性xbp-1s过表达模型的建立

研究人员通过比较全神经元xbp-1s过表达与多巴胺能、血清素能神经元xbp-1s过表达的转录组数据发现，仅有少量差异表达基因重叠，表明其他神经元亚型必然参与非自主性UPR^ER信号传导。他们成功构建了在79个谷氨酸能神经元（eat-4p）、2个章鱼胺能神经元（tbh-1p）和32个GABA能神经元（unc-25p）中特异性过表达xbp-1s的线虫模型。转录水平验证显示，谷氨酸能和章鱼胺能神经元xbp-1s过表达能显著上调xbp-1及其靶基因表达，而GABA能神经元中的过表达效果较弱。

不同神经元亚型激活特异的转录通路

转录组分析显示，谷氨酸能神经元xbp-1s激活主要诱导内质网功能和蛋白质稳态相关通路，包括ER到高尔基体的囊泡运输、蛋白质N-连接糖基化和内质网相关蛋白降解途径。章鱼胺能神经元xbp-1s则显著富集免疫应答相关基因，特别是细菌防御反应通路。GABA能神经元xbp-1s引起的基因表达变化较小，主要与脂质重塑相关。值得注意的是，各神经元亚型调控的差异表达基因大部分是独特的，表明非自主性UPR^ER具有高度的神经元亚型特异性。

章鱼胺能神经元xbp-1s延长寿命并增强免疫功能

寿命实验发现，章鱼胺能神经元xbp-1s过表达能显著延长线虫寿命，且这一效应依赖于xbp-1和章鱼胺信号通路。值得注意的是，章鱼胺能xbp-1s动物出现体型异质性群体，其中正常体型个体显示寿命延长，而发育迟缓个体寿命缩短。免疫功能实验显示，谷氨酸能和章鱼胺能神经元xbp-1s动物对铜绿假单胞菌（PA14）的抵抗力显著增强，章鱼胺能xbp-1s效果尤为突出。这种病原体抵抗力的提升与肠道屏障完整性无关，而是源于免疫反应的增强。

脂质代谢和蛋白质稳态的改变

三种神经元亚型xbp-1s过表达均引起脂质含量下降，但内质网形态和分泌功能未发生明显变化。在蛋白质稳态方面，谷氨酸能和章鱼胺能神经元xbp-1s能显著减少肠道中多聚谷氨酰胺（polyQ）蛋白的聚集，改善蛋白质稳态。然而，这种蛋白聚集的减少仅部分依赖于xbp-1，提示存在xbp-1非依赖性通路。

研究结论与意义

本研究系统阐明了谷氨酸能、章鱼胺能和GABA能神经元在非自主性UPR^ER信号中的独特作用。特别值得注意的是，仅激活两个章鱼胺能神经元就能显著延长寿命并增强免疫反应，这与其它已知的少数神经元调控全身性效应的范例（如饮食限制依赖的ASI神经元）相吻合。研究还解决了先前关于酪胺/章鱼胺信号在UPR^ER中作用的模糊性：谷氨酸能神经元xbp-1s（包含酪胺能RIM神经元）主要改善蛋白质稳态，而章鱼胺能神经元xbp-1s（RIC神经元）则驱动寿命延长，表明不同神经元亚型通过不同信号分子调控特异的下游通路。

这些发现不仅扩展了我们对神经环路调控机体应激反应的理解，也为针对特定神经元亚型干预年龄相关疾病提供了新思路。该研究揭示了神经元身份（而非仅神经元数量或启动子强度）在非自主性信号中的关键作用，为未来研究神经环路在衰老和疾病中的功能提供了重要理论基础。