绘制人类生命周期有效连接组图谱：揭示大脑定向因果连接的发展规律

《Communications Biology》：The effective connectome over a century of human life

　　本研究针对传统功能连接(FC)无法揭示神经相互作用的定向因果机制这一局限，基于人类连接组计划(HCP)的2904例静息态功能磁共振成像(rs-fMRI)数据，首次系统绘制了从10天到100岁人类大脑有效连接(EC)的发育轨迹。研究发现全局EC呈倒U型发展，9岁左右成熟，显著早于FC；兴奋性/抑制性EC呈现相反层级发育序列；节点EC强度发育受感觉-关联(S-A)梯度约束，主要由于抑制性EC主导。该研究为理解大脑网络定向因果相互作用提供了发育基础，为个体化脑评估提供新工具。

　　

人类大脑如同一个精密的网络系统，数千亿个神经元通过复杂的连接构成功能各异的脑区，这些脑区之间的协调工作支撑着我们的认知、情感和行为。理解大脑网络如何随着生命周期发展变化，是神经科学领域的核心问题。传统上，科学家们主要通过功能连接(FC)来研究大脑网络，即通过统计脑区之间功能磁共振成像(fMRI)信号的相关性来刻画脑区间的协同活动。然而，FC只能告诉我们脑区是否"同步活动"，无法揭示信息传递的"方向性"和"因果性"。

这就好比我们只能看到两个人同时在说话，却不知道是谁在影响谁。为了突破这一局限，科学家提出了有效连接(EC)的概念，它基于神经相互作用的生成模型，能够揭示脑区之间定向的因果影响关系。尽管EC在理解大脑工作机制方面具有独特优势，但迄今为止，尚缺乏覆盖整个生命周期的大脑EC发育图谱。

为了解决这一重要问题，由美国北卡罗来纳大学教堂山分校Guoshi Li领衔的研究团队开展了这项开创性研究。他们利用人类连接组计划(HCP)生命周期项目中2904例高质量静息态fMRI数据，首次系统绘制了从婴儿期(10天)到老年期(100岁)的人类大脑有效连接组发育轨迹。这项研究成果于2025年发表在《Communications Biology》期刊上。

研究团队采用回归动态因果模型(rDCM)这一高效计算方法来估计全脑EC，并运用广义加性混合模型(GAMM)来刻画EC在整体、网络和区域水平上的非线性发展轨迹。研究数据来源于HCP生命周期项目的多个子队列，包括婴儿连接组计划(BCP)、HCP发育阶段(HCP-D)、HCP青年成人(HCP-YA)和HCP老龄化(HCP-A)，共计2696名健康被试的2904次扫描，年龄跨度从10天到100岁。数据经过统一的预处理流程，包括头动校正、畸变校正、高通滤波和ICA-AROMA去噪，并使用Schaefer-400图谱将大脑皮层划分为400个区域，归属于7个功能网络：视觉网络(VIS)、躯体运动网络(SM)、背侧注意网络(DAN)、腹侧注意网络(VAN)、边缘网络(LIM)、额顶控制网络(FPC)和默认模式网络(DMN)。

全局和网络有效连接的生命周期变化

研究发现，全脑平均EC呈现明显的倒U型发展轨迹，从2岁左右开始增加，在9岁左右达到峰值(男性：8.7岁，95%置信区间5.6-13.8；女性：8.7岁，95%置信区间6.5-10.5)，随后逐渐下降至老年期。这一成熟时间点显著早于FC的峰值(30-40岁)，表明EC与FC具有不同的成熟机制。

进一步分析发现，兴奋性EC主要遵循整体EC的倒U型模式，而抑制性EC则呈现U型发展模式。网络水平分析显示，网络内EC显著大于网络间EC，且年龄依赖性变化在网络内EC中更为明显。女性在EC发展上表现出更显著的早期下降和晚期衰退，这种性别差异主要来源于网络间EC。

功能分离与整合的生命周期变化

研究通过定义网络分离指数(NSI)和网络整合指数(NII)来量化大脑功能组织原则的发育变化。NSI在15.3岁(男性)和20岁(女性)达到峰值，而NII在6.5岁(男性)和6岁(女性)即达到峰值，表明网络整合的成熟早于网络分离。

研究发现初级感觉网络(VIS和SM)具有最高的分离水平，而联合网络(LIM、FPC和DMN)在童年期后表现出最强的整合能力。注意网络(DAN和VAN)在层级中处于中间位置，发挥着感觉信息与高级认知功能之间的桥梁作用。

节点有效连接强度的异质性发育模式

通过K-means聚类分析，研究人员将400个脑区的EC强度(ECS)时间课程分为5种不同的发育模式。研究发现，感觉/注意网络主要包含峰值出现在青春期和成年期的增加主导型模式，而联合系统则主要包含峰值在儿童期的减少主导型模式。

重要的是，节点ECS在婴儿期和儿童期(<12岁)的变异性显著高于成年期(>20岁)，表明早期发育阶段是大脑可塑性最强的关键窗口期。研究还发现，兴奋性和抑制性节点ECS遵循相反的层级成熟序列：在感觉/注意网络中，兴奋性ECS成熟缓慢而抑制性ECS成熟快速；在联合网络中，兴奋性ECS发育较早而抑制性ECS发育缓慢。

有效连接组的梯度特征

主成分分析(PCA)显示，节点ECS的发育轨迹形成了一个从感觉系统到联合皮层的空间梯度。视觉网络位于梯度的正端，边缘网络位于负端，注意网络处于中间位置。

进一步分析表明，这一发育梯度主要源于抑制性相互作用。当仅考虑兴奋性EC时，梯度变得不明显；而仅考虑抑制性EC时，梯度更加突出。这表明抑制性连接在塑造有效连接组的发育梯度中起关键作用。

研究结论与意义

这项研究首次创建了覆盖整个人类生命周期的有效连接组参考生长图表，揭示了大脑定向因果连接的发育规律。研究发现EC在9岁左右成熟，显著早于FC；兴奋性和抑制性连接呈现相反的层级发育序列；节点EC发育受感觉-关联梯度约束，主要由于抑制性EC主导。

这些发现对理解大脑发育和老化具有重要意义。早期发育阶段(特别是12岁前)节点ECS的高度变异性表明这是大脑可塑性最强的关键窗口期，为神经发育性疾病的早期干预提供了重要时间线索。兴奋性/抑制性平衡的发育不匹配可能强化关键可塑性窗口，这一发现为理解大脑可塑性机制提供了新视角。

该研究建立的EC参考生长图表为个体化脑发育评估提供了宝贵工具，有助于识别偏离正常发育轨迹的异常模式，为神经发育性和神经退行性疾病的早期诊断和干预提供新思路。此外，研究揭示的EC发育规律为理解大脑网络定向因果相互作用的发育基础提供了重要见解，推动了从描述性连接组向机制性连接组的转变。

总之，这项工作不仅填补了生命周期连接组学的重要空白，还为理解大脑发育和老化提供了新的视角和方法论工具，对神经科学和临床医学具有深远影响。