大麻素通过调控基底节区microRNA m6A甲基化谱促进SIV感染恒河猴的抗炎表型转化

《Communications Biology》：Cannabinoids shift the basal ganglia microRNA m6A methylation profile towards an anti-inflammatory phenotype in SIV-infected rhesus macaques

　　语 本研究针对HIV/SIV感染引发的神经炎症与认知障碍（HAND）难题，探索了大麻素（THC:CBD）如何通过调节基底节区miRNA的m6A甲基化修饰，重塑抗炎表型。研究发现SIV感染导致miRNA整体m6A低甲基化，而THC:CBD特异性降低促炎靶点相关miRNA（如miR-194-5p）的m6A甲基化，恢复其抑制STAT1等神经炎症基因的功能。该研究首次揭示m6A表观转录调控在HIV神经发病机制中的作用，为靶向RNA修饰的神经保护策略提供新思路。

　　

尽管联合抗逆转录病毒疗法（ART）能有效控制HIV病毒载量，但近半数HIV感染者仍受HIV相关神经认知障碍（HAND）困扰。中枢神经系统（CNS）中病毒清除不彻底与持续神经炎症是HAND的核心驱动因素。近年来，RNA表观转录修饰（如N6-甲基腺苷，m⁶A）被发现在癌症、炎症等疾病中起关键调控作用，但其在HIV/SIV神经发病机制中的角色尚属未知。与此同时，大麻素在HIV感染者中的使用率较高，且可能通过免疫调节作用缓解神经炎症，但其分子机制不明。

为此，美国纽约医学院病理学与微生物免疫学系Chioma M. Okeoma团队利用SIV感染恒河猴模型，首次探究了基底节区miRNA的m⁶A甲基化谱在HIV/SIV神经炎症中的作用及大麻素（THC:CBD）的调控机制。研究发现SIV感染引起miRNA整体m⁶A低甲基化，而THC:CBD通过特异性降低促炎靶点miRNA（如miR-194-5p）的m⁶A甲基化水平，恢复其抑制STAT1等神经炎症基因的功能。该成果于2025年发表于《Communications Biology》，为理解m⁶A修饰在神经炎症中的功能及开发靶向表观转录组的新疗法提供了重要依据。

研究团队主要采用以下关键技术：

1. 1.
   使用SIV感染恒河猴模型，结合ART治疗及THC:CBD或安慰剂干预，采集基底节组织样本；
2. 2.
   通过m⁶A抗体免疫沉淀（MeRIP）与微阵列芯片分析，全谱解析miRNA的m⁶A修饰；
3. 3.
   利用生物信息学工具（IPA、WebGestalt）进行通路富集与蛋白互作网络分析；
4. 4.
   通过体外细胞转染实验验证m⁶A修饰对miR-194-5p调控STAT1蛋白表达的功能影响；
5. 5.
   整合基底节组织与细胞外囊泡（EVs）miRNA测序数据，分析m⁶A修饰miRNA的胞间通讯潜能。

研究结果

SIV感染改变基底节miRNA m⁶A甲基化谱

通过m⁶A-MeRIP芯片分析，研究发现SIV感染恒河猴在ART治疗下，基底节miRNA呈现整体m⁶A低甲基化趋势，其中1281种miRNA为低甲基化，仅7种高甲基化。

6A甲基化模式的全局影响'>

THC:CBD特异性调控神经炎症相关miRNA的m⁶A修饰

与安慰剂组相比，THC:CBD处理使44种靶向神经炎症通路基因（如STAT1、CCL2、CXCL12）的miRNA m⁶A甲基化水平显著降低。通路分析显示这些miRNA参与GABA能突触、Toll样受体等神经炎症相关信号通路。

6A高甲基化'>

m⁶A修饰抑制miR-194-5p对STAT1的调控功能

在miR-194-5p种子序列中鉴定出DRACH motif（m⁶A修饰位点）。体外实验表明，m⁶A修饰的miR-194-5p模拟物无法抑制STAT1蛋白表达，而野生型miR-194-5p可显著降低STAT1水平，证实m⁶A修饰损害miRNA功能。

6A修饰削弱其沉默STAT1蛋白的能力'>

基底节m⁶A修饰miRNA存在于细胞外囊泡中

研究发现162种m⁶A低甲基化miRNA同时存在于基底节组织与细胞外囊泡（EVs）中，提示其可能通过EVs介导胞间通讯，调控神经炎症网络。

6A修饰miRNA鉴定及其功能关联'>

结论与意义

本研究首次揭示HIV/SIV感染背景下，基底节miRNA的m⁶A甲基化修饰谱变化及其在神经炎症调控中的作用。THC:CBD通过降低特定miRNA（如miR-194-5p）的m⁶A甲基化水平，恢复其抑制STAT1等促炎基因的能力，从而缓解神经炎症。该发现不仅阐明了m⁶A表观转录调控在HAND中的新机制，还为开发以RNA修饰为靶点的神经保护疗法提供了理论依据。此外，研究提示大麻素或可通过调节表观转录组发挥抗炎作用，为HIV合并药物使用者的神经保护策略提供了新视角。