跨疾病遗传图谱揭示：延迟折扣的全基因组关联研究鉴定11个风险位点及其在精神与躯体健康中的重要意义

《Molecular Psychiatry》：Genome-wide association study of delay discounting identifies 11 loci and reveals transdiagnostic associations across mental and physical health

　　本研究针对延迟折扣(DD)这一与多种精神及躯体健康结局相关的可遗传特质，通过134,935例样本的大规模全基因组关联分析(GWAS)，鉴定出11个显著位点及93个候选基因，揭示了DD与73种性状的遗传相关性，并通过网络分析和多基因评分(PGS)验证了其作为精神与躯体健康内表型的潜力，为理解跨疾病机制提供了新视角。

　　

在当代精神健康研究领域，科学家们一直在寻找能够跨越传统诊断界限的生物学标记。延迟折扣（Delay Discounting，DD）作为个体决策过程中偏好即时奖励而贬低延迟奖励的认知倾向，正是一个这样的候选标志物。已有大量证据表明，较陡的DD（即更强烈的即时奖励偏好）与物质使用障碍、注意力缺陷多动障碍（ADHD）、肥胖等多种疾病状态密切相关，而较平缓的DD则见于强迫症、厌食症等疾病。尽管双胞胎研究提示DD具有35%-62%的遗传力，但其背后的具体遗传结构和分子机制，以及它如何与广泛的身心健康结局产生关联，仍是未解之谜。

为了深入解析这些问题，由Hayley H. A. Thorpe、Renata B. Cupertino、Sandra Sanchez-Roige等领导的研究团队在《Molecular Psychiatry》上发表了他们的最新成果。研究人员利用来自23andMe的134,935名主要具有欧洲遗传背景的研究参与者，开展了一项大规模的全基因组关联研究（GWAS）。

本研究的关键技术方法包括：利用货币选择问卷（MCQ）评估延迟折扣（DD）表型；对大规模样本进行全基因组关联分析（GWAS）以识别显著遗传位点；采用连锁不平衡分数回归（LDSC）和局部遗传相关性分析（LAVA）评估DD与其他性状的遗传相关性；通过MAGMA、H-MAGMA和S-PrediXcan进行基因和转录组水平的注释；运用网络传播分析（HumanNet-XC）探索共享的生物学过程；利用基因组结构方程模型（Genomic SEM）进行GWAS-by-减法分析以解析DD特异的遗传信号；并在BioVU电子健康记录队列（N=66,917）中进行多基因评分（PGS）的表型组关联分析（PheWAS），探究DD遗传倾向与多种医疗结局的关联。

GWAS of DD uncovered associations with 11 independent loci

研究人员首先对DD性状进行了GWAS分析，成功鉴定出11个达到基因组水平显著性的独立基因位点。SNP遗传力（h2_SNP）估计为9.85% ± 0.57%。最强的关联信号位于染色体6q16.1（rs34645063）。值得注意的是，研究未能复制团队此前报道的与rs6528024（位于X染色体GPM6B基因附近）的关联。对这11个位点的功能注释分析，通过多种方法（MAGMA, H-MAGMA, S-PrediXcan）共识别出93个DD候选基因，其中SULT1A1、SH2B1、TUFM和NPIPB6四个基因被所有三种方法共同支持，它们富集在染色体16p11.2区域，该区域此前已被报道与多种精神疾病、认知功能和代谢特质相关。

DD was globally genetically correlated with 73 psychiatric, cognitive, and physical health traits

通过LDSC分析，研究发现DD与109个已发表GWAS性状中的73个存在显著的遗传相关性。这些性状涵盖了物质使用（如吸烟 initiation r_g = 0.32）、精神疾病（如ADHD r_g = 0.33，而强迫症 r_g = -0.22）、冲动性特质、认知功能（如教育年限 r_g = -0.57）、躯体健康状况（如BMI r_g = 0.29）、脑影像指标乃至社会人口学因素。这表明DD的遗传结构与广泛的身心健康领域存在广泛交织。

Local genetic correlation analysis revealed 3 pleiotropic hotspots, as well as 77 other loci of interest

为了更精细地定位导致全局遗传相关性的特定基因组区域，研究进行了局部遗传相关性分析。结果揭示了3个多效性“热点”区域（chr6q16.1, chr3p21.31, chr5q14.3），这些区域与5个或更多的性状存在局部遗传相关性。例如，在chr6q16.1位点，DD与教育年限、智力、双相情感障碍等性状均显示出局部遗传相关性。研究还发现，有些性状虽然全局遗传相关性不显著，但在特定位点存在显著的局部相关性，提示遗传重叠可能仅限于少数基因组区域。

Network analysis identifies overlapping and distinct biological processes underlying the relationships between DD and other complex traits

通过基于基因互作网络（HumanNet-XC）的分析，研究探索了DD与其他代表性性状（如BMI、精神分裂症、教育年限等）共享的生物学过程。结果显示，除ADHD外，其他性状均与DD共享若干生物学过程，其中与教育年限共享最多（22个过程）。这些共享过程既存在重叠（如教育年限和外化行为与DD共享11个过程），也表现出一定的性状特异性，例如DD与BMI共享3个代谢相关过程。这表明DD与其他复杂性状的关联既涉及共同的生物学通路，也包含各自特异的机制。

GWAS-by-subtraction identified persistent genetic correlations after accounting for educational attainment, intelligence, and executive function

鉴于DD与认知特质（尤其是教育年限）存在强遗传相关性，研究人员采用GWAS-by-减法方法，旨在剥离出DD中独立于教育年限、智力和执行功能的遗传成分（称为DDminusCognition）。虽然DDminusCognition的GWAS未发现新的基因组显著位点，但原始11个位点中的7个仍达到提示性显著水平。在控制了认知因素后，原先70个显著的遗传相关性中仍有19个（27.14%）持续存在，涉及吸烟、冲动性、外化行为、精神分裂症、BMI、胃肠疾病、慢性疼痛等多个领域，而其他许多关联（如与ADHD、双相障碍的关联）则不再显著。这表明DD既有与广义认知功能共享的遗传基础，也存在其独特的遗传成分。

DD polygenic score was associated with 212 medical outcomes

为了将DD的遗传倾向与实际的临床结局联系起来，研究在BioVU医院队列（欧洲裔n=66,917）中进行了DD多基因评分（PGS）与1318种医疗结局的表型组关联分析（PheWAS）。结果显示，DD PGS与212种医疗结局显著相关，包括预期中的物质成瘾（如烟草使用障碍，OR=1.14）和精神疾病（如情绪障碍，OR=1.04），以及呼吸系统、感觉器官、循环系统、内分泌/代谢（如2型糖尿病，OR=1.10；肥胖，OR=1.09）等多种躯体疾病。分层分析发现，不同年龄段关联的疾病谱有所不同，例如在19-25岁群体中与妊娠并发症相关，而在41-60岁和61-100岁群体中则分别与代谢性疾病和心血管疾病关联更强。敏感性分析表明，部分关联（如循环系统、呼吸系统疾病）可能部分由吸烟行为介导，而其他关联（如感觉器官、皮肤病、肿瘤等）则相对独立。在非洲裔队列中未发现显著关联，可能源于样本量较小和PGS在不同祖先群体中的可移植性限制。

综上所述，这项研究通过迄今最大规模的DD遗传学分析，极大地拓展了我们对这一重要决策特质遗传架构的理解。它不仅确认了DD是高度多基因且多效性的性状，更通过精细的遗传学分析手段，揭示了其与广泛精神及躯体健康结局共享的以及独特的生物学基础。研究发现，虽然DD与广义认知功能（如教育年限）存在强遗传重叠，但其部分遗传效应是独立的，并与吸烟、冲动、疼痛、胃肠疾病等一系列重要健康结局直接相关。局部遗传相关性分析指出的多效性热点（如chr6q16.1, chr3p21.31）以及特定基因位点（如chr11q23.1的NCAM1-TTC12-ANKK1-DRD2基因簇）为后续功能研究提供了优先靶标。PheWAS结果进一步在真实世界临床数据中验证了DD遗传倾向与多种疾病风险的广泛联系，强调了其在精准预防和跨疾病干预中的潜在价值。尽管研究存在队列偏倚、跨祖先泛化性等局限，但其成果无疑为将DD作为一个有前景的跨诊断内表型，并最终推动针对多种精神与躯体健康问题的新型预防和诊疗策略的开发，奠定了坚实的遗传学基础。