额叶皮层针灸刺激通过BDNF/IGF-1-GSK3β轴改善衰老加速小鼠肌肉状态的运动活性研究

《npj Aging》：Stimulation at the frontal cortex influences the exercise activity and skeletal muscle status in senescence-accelerating mice

　　本文推荐：为应对衰老相关的衰弱和少肌症这一全球挑战，研究人员开展了针对衰老加速模型小鼠（SAMP8）的头皮针灸刺激（SAPS）研究。研究发现，SAPS能显著提升小鼠额叶皮层脑源性神经营养因子（BDNF）和神经生长因子（NGF）水平，并通过激活骨骼肌中胰岛素样生长因子1（IGF-1）-AKT-糖原合成酶激酶3β（GSK3β）信号通路，减少单核/巨噬细胞浸润及炎症基因表达，从而改善运动活动能力和肌肉状态。该研究为开发非药物干预衰老相关衰弱提供了新思路。

　　

随着二十一世纪人口预期寿命的显著增长，衰老相关的衰弱（Frailty）和少肌症（Sarcopenia）已成为全球性的健康挑战。衰弱是一种常见的老年临床综合征，表现为多系统生理储备下降，显著增加跌倒、失能、住院和死亡风险。其中，与衰老相关的骨骼肌质量减少（即原发性少肌症）对健康寿命构成严重威胁。目前，针对衰老相关衰弱和少肌症的有效干预措施亟待开发。

近年来，研究发现少肌症与中枢神经系统功能受损存在关联。传统针灸作为一种不良反应风险较低的非药物疗法，在改善老年人健康状况方面受到越来越多关注。其中，头皮针灸刺激（SAPS）在脑性瘫痪、脑出血等动物模型中显示出改善脑功能的作用，但其对衰老过程中“脑-肌肉”轴的影响尚不清楚。

发表在《npj Aging》的这项研究，旨在探讨SAPS对衰老加速小鼠（SAMP8）大脑神经元活性及骨骼肌生物学状态的影响。研究人员将SAMP8小鼠分为接受SAPS组（SP8-Ap）、SAMP8对照组（SP8-C），并以正常衰老的SAMR1小鼠（SR1）作为对照。SAPS刺激选取百会（GV20）和印堂（Ex-HN3）穴，每周三次，持续两周。通过旋转棒测试评估运动活动能力，并采用分子生物学技术分析大脑及骨骼肌组织的变化。

主要技术方法

研究使用雄性SAMP8和SAMR1小鼠，SAPS组接受为期两周的头部穴位针刺。运动能力通过旋转棒测试评估。采用实时定量PCR、Western blotting、免疫组织化学和酶联免疫吸附测定（ELISA）分别检测前额叶皮层和腓肠肌中神经营养因子、炎症因子、信号通路蛋白及血清BDNF水平。组织学分析包括苏木精-伊红（HE）染色和免疫荧光染色观察肌肉纤维形态和炎症细胞浸润。

SAPS改善衰老加速小鼠的运动活动能力

旋转棒测试结果显示，SP8-Ap组小鼠的坠落时间较SP8-C组显著延长，且在25周时较23周自身对比也有改善，表明SAPS能有效提高衰老加速小鼠的运动耐力。虽然SP8-Ap组小鼠体重和腓肠肌重量/体重比与SP8-C组无显著差异，但运动能力的改善提示SAPS对神经肌肉功能产生了积极影响。

SAPS提升前额叶皮层神经营养因子水平

基因和蛋白水平分析表明，SP8-C小鼠前额叶皮层的Bdnf、Ngf及其受体TrkB、TrkA表达均低于SR1小鼠。而SAPS处理后，SP8-Ap小鼠的BDNF和NGF蛋白表达显著上调，TrkA和TrkB表达也明显增加。免疫组化证实BDNF和NGF主要定位于神经元核周。此外，SAPS还使小胶质细胞标记物Iba1、Cd68和星形胶质细胞标记物Gfap的表达趋势恢复正常，并可能减轻了氧化应激（如4-HNE表达降低）。这些结果提示SAPS具有神经保护潜力。

SAPS减轻骨骼肌巨噬细胞浸润及局部炎症

组织学分析发现，SP8-Ap小鼠腓肠肌纤维长度较SP8-C组有所增加，且单核细胞浸润明显减少。基因表达显示，SP8-Ap小鼠巨噬细胞泛标记物Emr1/Adgre1和M1表型标记物Cd80表达下调。免疫组化进一步证实CD11b⁺和F4/80⁺细胞浸润在SAPS后减轻。这表明SAPS能抑制衰老骨骼肌中促炎巨噬细胞的聚集。

SAPS通过IGF-1-AKT-GSK3β信号通路抑制肌肉炎症

分子机制研究表明，SAPS显著上调了腓肠肌中Igf1 mRNA表达，并增强了AKT及其下游靶点GSK3β在丝氨酸9位点的磷酸化水平，而mTOR磷酸化无显著变化。磷酸化GSK3β（p-GSK3β Ser9）的增加与多种GSK3β介导的炎症基因（如Il1β、Ccl2、Il6、Tnfa等）表达下降相关。这表明SAPS可能通过激活IGF-1-AKT-GSK3β通路，诱导巨噬细胞耐受，从而缓解局部炎症反应。

研究结论与意义

本研究首次证实，针对头皮的针灸刺激可通过提升前额叶皮层神经营养因子BDNF和NGF水平，改善衰老加速小鼠的运动活动能力；并通过激活骨骼肌IGF-1-AKT-GSK3β信号通路，减少巨噬细胞浸润和炎症反应，改善肌肉状态。SAPS作为一种非侵入性干预手段，为衰老相关衰弱和少肌症的防治提供了新策略，尤其适用于营养摄入不足或体力活动受限的老年人群。

未来研究可探索电针SAPS的增强效应、延长干预时间能否促进肌肉再生，并通过神经影像学、在体电生理等技术进一步阐明脑-肌肉轴的通路机制。临床转化研究将验证SAPS在老年人群中的可行性和有效性。