上海出生队列（SBC）女性中，妊娠早期血液中重金属含量较高以及海鱼摄入量较低与妊娠糖尿病风险之间的关系

　　血汞水平与妊娠糖尿病及糖尿病前期风险相关，高汞暴露组GDM风险增加1.66倍（95%CI 1.17-2.37），PDM风险达7.10倍（95%CI 1.82-47.06）。海鱼摄入频率与汞暴露存在交互作用，低频海鱼组血浆葡萄糖升高更显著。研究提示孕期汞暴露可能通过氧化应激影响胰岛素分泌功能，而海鱼中的Omega-3脂肪酸具有拮抗作用。

　　
该研究基于上海生育队列（Shanghai Birth Cohort, SBC）的2174名孕妇数据进行，旨在探讨孕期早期血液重金属及金属loid暴露与妊娠糖尿病（GDM）、妊娠前糖尿病（PDM）的关联性，并评估海鱼摄入的调节作用。研究通过多因素回归分析，结合分层和敏感性检验，揭示了汞（Hg）暴露与妊娠糖尿病风险的正向关联，同时发现海鱼摄入频率与该关联存在拮抗效应。

### 研究背景与意义
妊娠糖尿病（GDM）作为全球性代谢疾病，其发病率逐年上升，目前约占孕妇人群的15%-30%（Yuen et al., 2019）。尽管已有研究关注环境污染物与GDM的关联（如Merlo et al., 2019），但多数结论存在分歧。例如，部分研究显示砷（As）、铅（Pb）等重金属与GDM风险升高相关（Soomro et al., 2019；Wang et al., 2020），而另一些研究则未发现显著关联（Jia et al., 2021；Tatsuta et al., 2022）。这种不一致性可能源于研究人群的暴露水平差异（如日本孕妇血液汞中位数达6.06 μg/L，显著高于本研究人群2.00 μg/L的暴露水平）以及混杂因素控制不足。

### 研究方法与设计
研究采用前瞻性队列设计，数据来源于2013-2016年间纳入的4127对夫妇组成的上海生育队列。通过多阶段抽样确保样本代表性，最终纳入2174名孕妇（euglycemia 1440人，GDM 686人，PDM 48人）。关键方法包括：
1. **暴露评估**：采集早期妊娠（≤16周）全血样本，检测13种重金属及金属loid，包括汞、砷、镉、铅等，采用ICP-MS和原子吸收光谱法确保检测精度。
2. **结局定义**：GDM通过75g OGTT试验诊断（空腹血糖≥5.1 mmol/L，1小时≥10.0 mmol/L，2小时≥8.5 mmol/L），PDM基于既往医疗诊断确认。
3. **混杂因素控制**：采用两步回归模型（Model 1调整年龄、教育、吸烟等；Model 2额外纳入BMI分层），并通过排除异常甲状腺功能人群进行敏感性分析。

### 主要发现
1. **汞暴露与糖尿病风险**：
- GDM组血液汞几何均值（1.88 μg/L）显著高于euglycemia组（1.74 μg/L），PDM组（2.18 μg/L）更高。五分位数分析显示，最高汞暴露组（Q5）GDM风险增加1.66倍（95% CI: 1.17-2.37），PDM风险达7.10倍（95% CI: 1.82-47.06）。
- 汞浓度与OGTT各时段血糖水平呈剂量反应关系：每对数单位汞浓度增加，空腹血糖升高0.11 mmol/L（P<0.001），1小时血糖0.19 mmol/L（P<0.05），2小时血糖0.25 mmol/L（P<0.01）。

2. **其他金属loid的关联性**：
- 砷（As）、铁（Fe）、锌（Zn）等金属loid与GDM及OGTT血糖水平存在显著关联。其中，Fe和Zn每对数单位浓度升高，分别导致空腹血糖和1小时血糖升高0.11 mmol/L（P<0.05）及0.33 mmol/L（P<0.05）。
- 镉（Cd）、铅（Pb）等其他金属loid未显示显著关联。

3. **海鱼摄入的调节作用**：
- 低频率海鱼摄入（<1次/周）的孕妇，汞暴露与GDM及OGTT血糖升高的关联性最强。
- 每增加一次/周的海鱼摄入，汞暴露对GDM的OR值降低约0.2（P=0.03），且对PDM的交互效应显著（P=0.009）。
- 河鱼摄入的调节作用未达统计显著性，可能与样本量较小（PDM组仅48人）有关。

### 机制与理论依据
1. **汞的生物学毒性**：
- 汞（尤其是甲基汞）可通过破坏线粒体膜通透性、诱导氧化应激反应（如活性氧簇生成）和抑制谷胱甘肽系统，导致胰岛素抵抗（Kou et al., 2024；Wang et al., 2023）。
- 动物实验显示，汞暴露可降低胰腺β细胞葡萄糖转运体（GLUT2）和葡萄糖激酶（GCK）活性，干扰糖代谢（Maqbool et al., 2016）。

2. **海鱼的拮抗机制**：
- 深海鱼类富含Omega-3脂肪酸（DHA/EPA），具有抗氧化和抗炎特性，可抑制汞诱导的氧化应激（Chen et al., 2022）。
- 研究团队前期发现，上海市场常见海鱼汞含量普遍低于0.5 μg/kg，且DHA/EPA含量与汞浓度呈负相关（Cai et al., 2023），提示适量海鱼摄入可能通过营养补偿机制降低汞毒性。

### 与其他研究的对比分析
1. **汞暴露水平的差异**：
- 本研究与加拿大队列（Reardon et al., 2023）的汞暴露水平（中位数1.07 μg/L）接近，但低于日本（6.06 μg/L）和韩国（2.37 μg/L）队列，可能解释了为何本研究未发现砷（As）和铅（Pb）的显著关联。

2. **调节因素的异质性**：
- 与日本研究（Tatsuta et al., 2022）不同，本研究未发现河鱼摄入的调节作用，可能与河鱼汞含量较低（上海市场河鱼汞中位数0.08 μg/kg）及样本量差异有关。

### 公共健康启示
1. **风险分层建议**：
- 对汞暴露较高孕妇（如Q4/Q5组），应加强血糖监测，并建议每周摄入≥1次低汞高DHA海鱼（如鲈鱼、鲑鱼）。
- 建立“汞暴露-海鱼摄入”交互模型，指导个性化营养干预。

2. **暴露源控制策略**：
- 推广汞污染监测网络，重点针对养殖密集区（如长江口）的鱼类汞含量评估。
- 制定孕期汞暴露阈值，建议血液汞浓度控制在≤2.5 μg/L（本研究Q5组上限为10.31 μg/L，但实际暴露水平显著低于此）。

### 局限性与改进方向
1. **暴露评估局限性**：
- 仅检测早期妊娠血液汞浓度，无法完全反映孕期累积暴露。建议后续研究结合尿汞和头发汞多维度评估。

2. **混杂因素控制不足**：
- 未考虑重金属与其他污染物（如PFAS）的协同效应，未来需开展多污染物联合毒性研究。

3. **交互效应验证需求**：
- 研究样本量较小（PDM组仅48人），需扩大队列以验证汞-海鱼交互作用的特异性。

### 结论
本研究首次在低汞暴露孕妇群体中明确汞暴露与GDM及OGTT血糖升高的剂量-反应关系，并证实海鱼摄入可通过营养补偿机制降低汞毒性效应。研究结果为制定孕期重金属暴露防控指南提供了证据支持，建议将海鱼摄入纳入GDM高危孕妇的常规健康管理措施。后续研究需结合汞同位素分析明确污染来源，并探索基因多态性在汞毒性效应中的修饰作用。