Kaempferitrin 通过抑制 USP8/CXCR2 轴来阻止胶质瘤的恶性进展

《Molecular & Cellular Toxicology》：Kaempferitrin inhibits the malignant progression of glioma by inactivating the USP8/CXCR2 axis

　　Kaempferitrin (KM)抑制胶质瘤恶性进展的机制研究：通过细胞实验和裸鼠模型证实KM诱导凋亡并抑制侵袭、迁移及干细胞特性，同时下调CXCR2/USP8表达。机制研究表明USP8通过去泛素化稳定CXCR2蛋白，阻断该通路可逆转KM的抑癌效应，为胶质瘤治疗提供新靶点。

　　

摘要

背景

胶质瘤仍是一种高度侵袭性的恶性肿瘤，治疗效果有限。天然黄酮苷类化合物山柰酚（Kaempferitrin，简称KM）因其潜在的抗癌活性而受到关注。本研究专门探讨了KM对胶质瘤进展的影响及其背后的作用机制。

方法

通过CCK-8实验、流式细胞术、Transwell侵袭实验、伤口愈合实验和球形细胞形成实验分别评估了细胞存活率、凋亡情况、侵袭能力、迁移能力以及癌干细胞的特性。流式细胞术还用于检测CD206阳性细胞。通过Western blotting方法检测C-X-C基序趋化因子受体2（CXCR2）和泛素特异性肽酶8（USP8）的蛋白表达。使用qRT-PCR检测CXCR2的mRNA水平。通过共免疫沉淀（Co-IP）、环己亚胺（CHX）阻滞实验和泛素化实验研究了USP8与CXCR2之间的相互作用。利用异种移植小鼠模型、HE染色和免疫组化（IHC）实验来评估KM对肿瘤形成的影响。

结果

KM处理显著诱导了胶质瘤细胞的凋亡，并抑制了其关键的恶性表型，包括侵袭能力、迁移能力、癌干细胞特性以及M2型巨噬细胞的极化。值得注意的是，KM下调了CXCR2和USP8的表达水平。CXCR2的过表达抵消了KM的肿瘤抑制作用。从机制上看，USP8通过去泛素化作用稳定CXCR2蛋白。因此，CXCR2的过表达足以恢复被USP8敲低所抑制的恶性表型，而USP8的过表达则减弱了KM对细胞恶性行为的抑制作用。最后，在小鼠体内证实了KM的抗癌效果。

结论

KM通过抑制USP8/CXCR2通路来延缓胶质瘤的恶性进展。这些发现不仅表明KM是一个有前景的治疗候选物，还强调了USP8/CXCR2信号通路作为胶质瘤治疗潜在靶点的重要性。