颅内生殖细胞瘤迟发恶性转化：25年后腺癌发生的分子机制与诊断启示

《Brain Tumor Pathology》：Late-onset intracranial adenocarcinoma arising from a germ cell tumor 25 years after initial diagnosis

　　本刊推荐：为解决颅内畸胎瘤伴体细胞型恶性肿瘤（teratoma with somatic-type malignancy）这一罕见病例的诊断难题，研究人员通过DNA甲基化分析和全外显子测序技术，首次报道了1例松果体区生殖细胞瘤（GCT）在初始放化疗25年后复发为腺癌的病例。研究证实该肿瘤表型虽呈腺癌特征，但其表观遗传谱与畸胎瘤高度相似，并检测到MAPK通路基因突变，为GCT的长期演化机制提供了重要分子依据。

　　

在颅内肿瘤的漫长诊疗史中，生殖细胞瘤（Germ Cell Tumor, GCT）一直以其独特的发病年龄和部位引人注目。其中，畸胎瘤作为GCT的重要亚型，因包含三个胚层分化成分而具备复杂的生物学行为。更罕见的是，畸胎瘤中可能出现类似体细胞恶性肿瘤的转化现象，即"畸胎瘤伴体细胞型恶性肿瘤"（teratoma with somatic-type malignancy）。这一特殊类型在中枢神经系统（Central Nervous System, CNS）中尤为稀少，迄今全球仅报道14例。由于缺乏典型的病理特征和明确的分子标志物，这类肿瘤的诊断往往面临巨大挑战。

近日，《Brain Tumor Pathology》报道了一例极具代表性的病例：一名38岁男性患者在25年前因松果体区肿瘤接受放化疗后，原部位竟复发表现为腺癌。这一跨越四分之一世纪的肿瘤演化过程，为探索GCT的生物学行为提供了珍贵的研究样本。研究人员通过现代分子病理技术，揭示了这一罕见转化现象背后的表观遗传学和基因组学特征。

本研究主要采用了以下关键技术：DNA甲基化芯片（Infinium Methylation EPIC v2.0）进行表观遗传学分类，全外显子测序（whole-exome sequencing）检测体细胞突变，免疫组织化学染色（CDX-2、SALL4等标志物）进行病理表型鉴定，以及基于公共数据库（GSE109381、GSE70783、TCGA）的比对分析。

临床资料分析

患者因进行性记忆力障碍就诊，影像学检查发现松果体区39mm占位病变。值得注意的是，25年前该患者曾因疑似GCT接受经验性放化疗，病灶完全消退。本次复发肿瘤的活检显示典型的腺癌形态，伴有黏液分泌和CDX-2阳性表达，但缺乏畸胎瘤成分。全身检查排除了转移性腺癌的可能。

病理学与分子诊断

组织学检查显示肿瘤由非典型上皮细胞构成，形成管状和乳头状结构，伴有明显的细胞异型性和脑组织浸润。DNA甲基化分析显示该肿瘤与CNS GCT聚类高度一致，特别是与畸胎瘤亚型密切关联。全外显子测序检测到69个非同义突变，包括RAF1和MAP2K6两个MAPK通路基因突变，突变负荷显著高于常规CNS GCT。

讨论与文献回顾

与既往14例报道相比，本例的独特之处在于其极长的潜伏期（25年）和纯腺癌表型。DNA甲基化谱为诊断提供了决定性证据，证明尽管组织学表现为腺癌，其细胞起源仍为畸胎瘤。MAPK通路突变的发现与GCT的基因组特征相符，提示这些突变可能驱动了恶性转化过程。

本研究通过多组学分析证实了GCT向体细胞恶性肿瘤转化的罕见现象，强调了长期随访的重要性。DNA甲基化分析在疑难病例诊断中展现出独特价值，为理解肿瘤演化提供了新的视角。该病例为GCT生物学行为研究提供了重要线索，对临床诊疗策略制定具有指导意义。