综述：Tau蛋白与线粒体在神经退行性疾病中的相互作用：机制与治疗潜力

《Cellular and Molecular Neurobiology》：Tau–Mitochondria Interactions in Neurodegeneration: Mechanisms and Therapeutic Potential

　　本综述系统阐述了Tau蛋白与线粒体相互作用的复杂机制及其在神经退行性疾病（如阿尔茨海默病AD）中的核心作用。文章揭示了病理Tau通过破坏线粒体动力学（融合/分裂）、生物能量学（电子传递链ETC、三羧酸循环TCA）、钙稳态（Ca2+）、自噬（mitophagy）及氧化应激（ROS）等多种途径，导致神经元能量危机和死亡。作者深入探讨了以Tau为靶点的治疗策略（如免疫疗法、聚集抑制剂、PTMs调控），为开发疾病修饰疗法提供了重要见解。

　　

Tau蛋白的结构与功能

Tau是一种主要由神经元表达的微管相关蛋白（MAP），由MAPT基因编码。通过选择性剪接，可产生六种主要异构体，这些异构体在N端插入片段（0N, 1N, 2N）和微管结合重复序列（3R或4R）上存在差异。异构体的表达具有细胞类型、发育阶段和神经元成熟度的特异性。4R异构体比3R异构体能更有效地结合并稳定微管，而3R变体则更容易发生寡聚化。这些结构差异也影响了Tau的聚集倾向和对翻译后修饰（PTMs）的敏感性。除了稳定微管这一核心功能外，Tau作为一种固有无序蛋白，其灵活的构象和广泛的PTMs使其能够与多种细胞伙伴相互作用，功能远不止于细胞骨架调控。

Tau与线粒体的关联

在病理条件下，Tau会异常地分布于神经元的多个区室，包括线粒体。免疫检测研究已证实Tau存在于线粒体组分中，并定位于线粒体外膜、膜间隙和基质。Tau可与多种线粒体蛋白直接相互作用，如电压依赖性阴离子通道1（VDAC1）、动力相关蛋白1（Drp1）、视神经萎缩蛋白1（OPA1）、线粒体融合蛋白1/2（Mfn1/2）、腺嘌呤核苷酸转位酶（ANT）以及三羧酸循环（TCA cycle）和电子传递链（ETC）中的多个酶。这些相互作用是Tau损害线粒体功能的基础。关于Tau如何进入线粒体，研究表明其可能与线粒体转位酶（如TOMM40, TIMM23）相互作用，并且分子伴侣可能在这一过程中发挥作用。

Tau对线粒体运输的影响

健康的神经元功能依赖于线粒体在轴突中的有效运输，以在突触末端等能量需求高的区域提供ATP。Tau通过调节驱动蛋白和动力蛋白等马达蛋白与微管的相互作用，在线粒体运输中扮演关键角色。然而，过度表达或病理形式的Tau（如过度磷酸化Tau、前端颞叶痴呆相关的突变Tau如P301L、截短Tau）会破坏线粒体的顺向（向突触）和逆向（向胞体）运输。这种破坏部分是由于Tau的异常修饰（如GSK3β介导的磷酸化）导致微管稳定性降低，并可能干扰线粒体适配蛋白（如TRAK2）的功能，最终导致突触功能受损和神经元死亡。

Tau对线粒体形态的影响

线粒体是高度动态的细胞器，通过持续的融合和分裂过程维持其网络形态和功能。Tau蛋白通过影响线粒体动力学关键蛋白来干扰这一平衡。例如，磷酸化的Tau（如pSer396）可与促分裂蛋白Drp1直接结合，增强其活性，导致过度的线粒体碎片化。另一方面，Tau也与促融合蛋白OPA1和Mfn1存在相互作用，而表达毒性Tau片段（如NH₂-26-230）则会降低OPA1和Mfn1/2的水平，损害融合能力。线粒体过度碎片化会破坏ATP生成，增加活性氧（ROS）产生，并与神经退行性变相关。

Tau对ATP生成和转运的影响

线粒体的核心功能是通过氧化磷酸化产生ATP。研究表明，人类Tau蛋白的表达会损害突触线粒体的最大呼吸容量。Tau通过直接与ETC复合物（I, III, IV, V）和细胞色素c相互作用，破坏呼吸链的 stoichiometry 和呼吸体（respirasome）的稳定性，从而导致ATP合成减少、电子泄漏和ROS增加。此外，Tau还能与TCA循环中的多个关键酶（如丙酮酸脱氢酶PDH、柠檬酸合酶CS、顺乌头酸酶ACO2等）结合，虽然具体机制尚不完全清楚，但转录组学分析显示AD患者中TCA循环酶的表达下调与Tau病理密切相关。Tau还通过抑制ANT的功能来阻碍ATP从线粒体基质向细胞质的转运，直接导致细胞能量危机。

Tau对线粒体-细胞核信号传导和线粒体自噬的影响

线粒体未折叠蛋白反应（UPR^mt）是线粒体向细胞核传递应激信号的重要通路，但其与Tau的直接关联研究尚少。在线粒体质量控制的另一关键途径——线粒体自噬（mitophagy）中，Tau扮演了明确的干扰角色。在健康线粒体上，PTEN诱导激酶1（PINK1）会被持续降解；而当线粒体去极化时，PINK1稳定在线粒体外膜上，并招募E3泛素连接酶Parkin，启动自噬清除。然而，Tau的过表达和积累可通过提高线粒体膜电位（ΔΨm）来阻止PINK1的稳定和Parkin的招募。此外，Tau（包括野生型和突变型P301L）可直接与Parkin结合，将其"扣押"在胞质中，从而抑制线粒体自噬。但也有研究显示某些Tau变体（如NH₂-26-230）可能增强自噬流，表明Tau对线粒体自噬的影响具有变体特异性和背景依赖性。

Tau对线粒体Ca²⁺调节的影响

线粒体Ca²⁺稳态对细胞信号传导和存活至关重要。内质网（ER）和线粒体之间的接触部位（即线粒体相关膜，MAMs）是Ca²⁺交换的关键平台。Tau被发现与多个MAMs组分相互作用，包括VDAC1和Mfn1/2。磷酸化Tau（pSer202/Thr205）与VDAC1的结合会抑制其功能，破坏Ca²⁺稳态。研究发现，在Tau（P301L）小鼠中部分基因敲低VDAC1可改善突触功能和认知。Tau还与IP3R的调节蛋白AHCYL1/IRBIT相互作用，可能破坏MAMs的结构完整性。表达截短Tau或P301L突变Tau会影响ER-线粒体接触的数量和功能，尽管不同模型中的结果存在差异，但这都表明Tau通过扰乱MAMs加剧了细胞代谢紊乱。

Tau对活性氧（ROS）的影响

线粒体是细胞内ROS的主要来源。病理Tau在线粒体内的积累（如PHF-1, NH₂-26-230）会导致线粒体和胞质ROS水平升高，以及氧化应激标志物GSSG/GSH比值增加。Tau与ETC复合物的相互作用导致的电子泄漏是ROS增加的原因之一。同时，Tau也与超氧化物歧化酶（SOD）等抗氧化酶存在相互作用，这可能削弱线粒体的抗氧化防御能力。氧化应激与Tau病理之间存在双向关系：ROS可以促进Tau的异常修饰，而病理Tau又进一步加剧氧化损伤。

靶向Tau-线粒体相互作用的治疗策略

面对日益增长的阿尔茨海默病（AD）等tau病的负担，开发有效的治疗策略至关重要。当前的疗法主要集中于症状管理，但针对Tau病理本身的疾病修饰疗法正在积极研究中。这些策略包括：（A）免疫疗法：使用单克隆抗体或疫苗靶向细胞外Tau或特定表位，以阻断其传播或增强清除；（B）Tau聚集抑制剂：如LMTX，旨在阻止Tau错误折叠和纤维形成；（C）调控Tau的翻译后修饰（PTMs）：例如使用激酶抑制剂（如靶向GSK3β）减少Tau磷酸化，或使用组蛋白去乙酰化酶6（HDAC6）抑制剂调控Tau乙酰化；（D）降低Tau表达：如使用反义寡核苷酸（ASOs）靶向MAPT mRNA以减少Tau蛋白合成；（E）增强Tau清除：通过激活自噬或蛋白酶体途径来降解病理Tau聚集体。此外，鉴于线粒体功能障碍的核心地位，靶向线粒体通路（如VDAC1）也成为有前景的神经保护策略。

结语

病理Tau蛋白通过干扰线粒体的运输、动力学、生物能量学、质量控制和离子稳态等多个基本过程，在神经退行性病变中发挥了核心作用。年龄增长导致的线粒体功能自然衰退为Tau的毒性作用提供了易感环境。未来的研究需要进一步阐明Tau损害线粒体功能的具体分子机制，并探索针对Tau-线粒体轴的治疗干预措施，这对于开发有效延缓或治疗tau病的新方法具有重要意义。