综述：CCL17/CCL22-CCR4轴在疼痛发病机制中的作用：免疫介导机制与治疗机遇的综合评述

《Molecular Neurobiology》：The CCL17/CCL22–CCR4 Axis in Pain Pathogenesis: A Comprehensive Review of Immune-Mediated Mechanisms and Therapeutic Opportunities

　　本综述系统阐述了CCL17（胸腺和活化调节趋化因子，TARC）与CCL22（巨噬细胞源性趋化因子，MDC）通过其共同受体CCR4在疼痛通路中的核心作用。文章揭示了该轴在关节炎性疼痛、神经病理性疼痛及术后炎性疼痛中的特异性调控机制，指出靶向CCR4可抑制小胶质细胞活化及促痛性细胞因子（如IL-1β、IL-18）释放，直接阻断感觉神经元兴奋性，为开发非阿片类镇痛策略提供了新视角。

　　

The Neuroimmune Component of Pain

疼痛作为一种复杂的生理病理现象，其发生与维持离不开免疫系统的深度参与。伤害性感受器（Nociceptors）作为感知化学、机械或热刺激的特化感觉神经元，其轴突主要分为薄髓鞘Aδ纤维和无髓鞘C纤维。当这些神经元被免疫介质（如趋化因子）激活时，会释放神经肽（如降钙素基因相关肽CGRP和P物质SP），进而调节免疫细胞活性，形成神经免疫交互对话。细胞因子如肿瘤坏死因子（TNF）和白介素-1β（IL-1β）可通过介导钠通道磷酸化来敏化伤害性感受器，降低其激活阈值，导致痛觉过敏（hyperalgesia）。此外，中枢神经系统（CNS）中的小胶质细胞在疼痛调控中扮演关键角色，其活化后释放脑源性神经营养因子（BDNF）、IL-1β和IL-6等介质，结合背根神经节（DRG）神经元，驱动中枢敏化（central sensitization）。

Contribution of Chemokines to Pain Responses

趋化因子是一类主要介导细胞迁移的小分子蛋白，根据近N端半胱氨酸残基的位置可分为CC、CXC、CX3C和XC四类。近年研究发现，多种趋化因子如CCL2、CCL3、CXCL1、CXCL10、CXCL12、CXCL13和CX3CL1等均在疼痛应答中发挥重要作用。在炎症性疼痛中，这些因子在脊髓背角周围聚集，通过激活相应受体（如CCL2→CCR2、CXCL1→CXCR2、CXCL13→CXCR5等）引发钙内流、细胞外信号调节激酶（ERK）/p38丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路活化，增加钠通道密度（如Nav1.8），促进谷氨酸释放及前列腺素E2（PGE2）合成，最终导致痛觉敏化。在神经病理性疼痛模型中，损伤神经后，上述趋化因子在DRG神经元、星形胶质细胞等部位重新分布，通过持续激活小胶质细胞、促进炎性细胞因子释放及维持神经元异常兴奋性，从而维持机械和热超敏状态。

Expression and Regulation of CCL17, CCL22, and CCR4

CCL17与CCL22均位于16号染色体，是CCR4受体的两种内源性配体。CCL17组成性表达于胸腺，其表达可被植物血凝素（PHA）诱导，并在粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）、IL-3和IL-4刺激下由单核细胞及树突状细胞（DCs）产生。CCL22亦高表达于胸腺、巨噬细胞和DC，其表达受IL-4、IL-13、脂多糖（LPS）和TNF-α正向调控。CCR4主要表达于2型辅助T细胞（Th2）、调节性T细胞（Tregs）、Th17等多种T细胞亚群，亦见于外周感觉神经元、小胶质细胞等非免疫细胞。CCL22与CCR4结合后可引起受体快速内化，而CCL17诱导的内化作用较弱，提示二者可能通过不同构象的CCR4触发差异下游信号。研究表明，CCR4活化后主要经由G蛋白偶联受体（GPCR）通路介导钙动员和细胞趋化，但β-抑制蛋白（β-arrestin）亦参与其中，尤其CCL22更易招募β-arrestin-2。

The Role of CCL17 and CCL22 in Other Clinical Conditions

CCL17/CCL22-CCR4轴在过敏性疾病（如哮喘、特应性皮炎）及肿瘤免疫中作用明确。在哮喘患者血清和痰液中CCL17水平升高，且CCR4+ T细胞数量与病情严重度正相关；在特应性皮炎中，血清CCL17水平与疾病评分（SCORAD）显著相关（r=0.69），皮损处多种细胞高表达CCL17。在肿瘤微环境中，CCL17/CCL22通过招募CCR4+ Tregs促进免疫逃逸，其高水平往往预示卵巢癌、乳腺癌等患者预后不良。值得注意的是，在舌癌和口底鳞状细胞癌中，高CCL22却与较好生存率相关，提示其功能具有背景依赖性。

CCL17 and CCL22 in Pain Pathogenesis

直接证据表明CCL17/CCL22参与疼痛调控：大鼠DRG神经元表达CCR4，CCL22局部注射可诱发触觉异常性疼痛（tactile allodynia）。多项研究证实，足底或鞘内注射CCL17可诱发炎性疼痛，表现为体重分布改变及机械、热超敏。CCL22的作用存在剂量依赖性，较高剂量（如0.615 nmol/5μl）方可诱导痛觉过敏。临床数据进一步支持该轴与慢性疼痛相关：慢性前列腺炎/慢性盆腔疼痛综合征、纤维肌痛及急性肌筋膜疼痛患者体内CCL17/CCL22水平升高。在关节炎模型中，CCL17缺失小鼠疼痛反应减弱，而外源性CCL17可恢复疼痛，说明CCL17是关节炎疼痛的必要介质。

The Role of CCL17 in Arthritic Pain

在关节炎性疼痛中，GM-CSF通过增强含Jumonji结构域蛋白D3（JMJD3）去甲基酶活性，上调干扰素调节因子4（IRF4）表达，进而促进巨噬细胞产生CCL17。该通路依赖TNF-α启动，但疼痛建立后不再需要TNF-α参与。下游痛信号传导依赖神经生长因子（NGF）、CGRP、SP、IL-23和环氧合酶-2（COX-2）等介质。在肥胖相关骨关节炎（OA）中，GM-CSF/CCL17/CCR4轴同样关键，临床数据显示OA患者滑膜组织中GM-CSF和CCL17基因表达上调，且循环CCL17水平与体重指数（BMI）正相关。使用CCL17单抗或CCR4拮抗剂可显著缓解关节炎疼痛，证实该轴的病理贡献。

The Role of CCR4 in Neuropathic Pain

在神经病理性疼痛模型中（如坐骨神经慢性压迫性损伤，CCI），CCR4拮抗剂C021能抑制痛觉发展，并增强吗啡和丁丙诺啡的镇痛效果。C021通过抑制脊髓小胶质细胞活化（减少IBA1表达）及降低促痛因子IL-1β和IL-18水平发挥作用。值得注意的是，C021还能抑制CCI后脊髓CCL2 mRNA的上调，提示CCL2可能间接参与CCR4介导的神经痛。此外，C021可延缓吗啡耐受形成，为联合用药减少阿片依赖提供新思路。

The Role of CCL17 and CCL22 in Post-Surgical Pain

术后疼痛模型中，皮肤驻留DC（包括朗格汉斯细胞）在切口损伤后上调CCL17/CCL22表达。这些趋化因子直接作用于感觉神经元上的CCR4，增加动作电位（AP）频率，诱发外周敏化。术前或术后给予C021均可减轻机械和热超敏反应，而感觉神经元特异性敲低CCR4能阻断CCL22的致痛作用，证实CCL17/CCL22-CCR4轴在术后疼痛中的直接效应。

Sex-Specific Differences in CCL17 and CCL22-Mediated Pain Pathways

疼痛通路存在显著性别差异：女性慢性疼痛患者DRG中CCL17等趋化因子水平更高，提示其疼痛更依赖适应性免疫信号（如T细胞活化）；男性则主要涉足小胶质细胞机制。临床前研究显示雌性动物CCR4通路活化更强，可能与雌激素调控有关。现有靶向CCL17的临床试验多以男性为主，疗效不显著，提示未来需重视性别特异性治疗策略。

Potential Therapeutic Strategies Targeting the CCR4 Pathway

目前唯一获批的CCR4靶向药莫格利珠单抗（Mogamulizumab）用于治疗皮肤T细胞淋巴瘤（CTCL），其通过抗体依赖细胞介导的细胞毒性（ADCC）清除CCR4+恶性T细胞。其他CCR4小分子拮抗剂（如GSK2239633、AZD-2098等）尚处研发阶段。近期针对CCL17的单抗GSK3858279在OA膝痛患者中显示出良好镇痛效果，证实靶向该配体的可行性。然而，趋化因子系统功能冗余性强，靶向单一分子可能引发代偿效应，且需警惕对免疫稳态的潜在影响（如CCR4阻断可能加重动脉粥样硬化）。未来药物设计应聚焦于增强组织特异性（如感觉神经元 versus T细胞），或利用CCR4多种别构位点提升选择性。

Conclusion

CCL17/CCL22-CCR4轴通过直接激活感觉神经元及调控免疫细胞浸润，在多种疼痛模型中发挥核心作用。靶向该轴可有效缓解关节炎痛、神经痛及术后痛，并增强阿片疗效。尽管存在性别差异和免疫副作用等挑战，精准干预该通路仍为慢性疼痛治疗开辟了新途径。