维生素K1通过Klf2-xCT/GPX4轴抑制神经元铁死亡：缺血性脑损伤治疗新策略

《Neurochemical Research》：Phylloquinone Attenuates Oxygen-Glucose Deprivation-induced Neuronal Injury by Inhibiting Ferroptosis via the xCT/GPX4 Pathway

　　缺血性脑卒中（IS）后神经元铁死亡（ferroptosis）机制不清、干预手段有限。Qian Xia等建立OGD模型，筛选萘醌衍生物发现维生素K1（phylloquinone，VK1）可显著抑制铁死亡并减轻细胞衰老；机制上，VK1靶向转录因子Klf2，上调xCT/GPX4通路，恢复GSH水平，降低脂质过氧化产物MDA。该研究首次阐明VK1-Klf2-铁死亡轴在缺血神经元保护中的核心作用，为IS超时间窗患者提供潜在新药物。

　　

脑卒中如同“大脑断电”，每分钟约190万神经元凋亡，4.5小时溶栓窗令九成患者无缘再灌注。缺血缺氧触发铁死亡——一种铁依赖、脂质过氧化驱动的新型程序性死亡，其标志性线粒体皱缩、膜密度增高，与凋亡、坏死迥异，却与卒中后残疾密切相关。然而，临床尚缺靶向铁死亡的神经保护剂。维生素K1（VK1）因凝血功能广为人知，其抗氧化潜力却被忽视。为回答“VK1能否及如何阻断缺血神经元铁死亡”这一关键问题，Qian Xia等以HT-22海马神经元为模型，系统评估VK1对氧糖剥夺（OGD）损伤的保护效应及其分子机制，成果发表于《Neurochemical Research》。

研究采用CCK-8、EdU、Annexin V/PI、SA-β-gal、JC-1、TEM、WB、qRT-PCR、RNA-seq、分子对接等关键技术，发现VK1（10 μM）显著逆转OGD诱导的细胞活力下降、增殖受阻及凋亡增加；机制层面，VK1上调xCT（SLC7A11）与GPX4表达，恢复GSH水平，降低MDA与ROS，抑制线粒体去极化，改善超微结构损伤。转录组交集分析锁定Klf2为VK1潜在靶点；分子对接显示VK1可嵌入Klf2锌指DNA结合域（ΔG=?23.1 kcal/mol）。siRNA沉默Klf2后，VK1失去提升GPX4/xCT、恢复GSH及减少LDH漏出的能力，证实Klf2是VK1抗铁死亡与抗衰老效应的必要介导。该研究首次揭示“VK1-Klf2-xCT/GPX4”轴在缺血神经元保护中的核心作用，为卒中后超时间窗患者提供安全、可快速转化的候选药物。