老年大脑中，小胶质细胞的Nrf2作为神经炎症和适应性免疫的细胞自主调节因子发挥作用

《The FASEB Journal》：Microglial Nrf2 Functions as a Cell-Autonomous Regulator of Neuroinflammation and Trained Immunity in the Aging Brain

　　衰老微胶质细胞核因子 erythroid 2-related factor 2（Nrf2）下降导致神经炎症加剧、抗原呈递增强和CD4+ T细胞脑内浸润，形成获得性免疫记忆并引发认知衰退，为神经退行性疾病治疗提供新靶点。

　　

摘要

衰老是阿尔茨海默病（AD）及相关痴呆症的主要风险因素，慢性神经炎症会加速疾病进展。小胶质细胞是大脑中的固有免疫细胞，会随着年龄增长发生改变，从而破坏神经免疫平衡并加剧神经炎症。转录因子核因子红系2相关因子2（Nrf2）是细胞应激反应的主要调节因子，但其在小胶质细胞衰老中的作用尚未明确。研究发现，衰老的小胶质细胞中Nrf2的mRNA表达和蛋白质水平下降，同时伴随着神经炎症的增加和抗原呈递功能的增强。全球性Nrf2缺陷（Nrf2^?/?）小鼠表现出小胶质细胞激活增强、MHC II类相关蛋白CD74表达升高以及外周CD4⁺ T细胞向大脑浸润增加的现象。Nrf2^?/?小胶质细胞呈现出与疾病相关的小胶质细胞（DAM）的表型特征，表现为激活标志物上调和转录重编程。功能上，Nrf2的缺失会损害中年小鼠的运动学习和认知能力。为研究小胶质细胞中Nrf2的作用，我们利用Cx3cr1-CreERT2系统生成了特异性敲除Nrf2的小胶质细胞（MG-Nrf2-KO）小鼠。尽管外周免疫耐受性保持正常，但MG-Nrf2-KO小鼠在二次LPS刺激下表现出过度的小胶质细胞免疫反应，表现为脑内TNFα和IL-1β生成增加。这种增强的免疫反应伴随着MG-Nrf2-KO小鼠脑内IL-10表达降低，表明其抗炎调节功能受损。体外实验进一步证实，Nrf2缺陷的小胶质细胞在再次受到刺激时会产生更多的促IL-1β蛋白，这说明Nrf2是小胶质细胞免疫记忆的自主调节因子。这些发现表明Nrf2是小胶质细胞免疫记忆和神经炎症抑制的重要调节因子。调节小胶质细胞中的Nrf2信号通路可能为缓解衰老和神经退行性疾病中的慢性神经炎症及认知功能下降提供治疗策略。

图形摘要

随着年龄增长，小胶质细胞中的Nrf2水平下降，导致炎症激活、抗原呈递、CD4⁺ T细胞浸润增强以及免疫反应增强，从而形成与疾病相关的小胶质细胞表型，并最终引发认知缺陷和神经退行性病变的风险增加。

披露声明

作者声明本研究未涉及任何可能被视为潜在利益冲突的财务关系。作者声明，在本研究中人工智能仅用于写作过程中的语法优化，未用于研究的设计、执行、分析或解释。所有科学见解、数据解读和结论均为作者个人负责。

利益冲突

作者声明不存在任何利益冲突。

数据可用性声明

本研究生成的所有数据可应合理要求向通讯作者索取。由于相关研究的持续进行以及机构的数据共享政策，这些数据集并未公开存档。本研究中使用的小鼠模型（包括Nrf2^?/?和特异性小胶质细胞Nrf2^fl/fl: Cx3cr1^CreERT2/+品系）可应要求提供，但需遵守材料转让协议。本研究中分析的人类小胶质细胞RNA测序数据可从先前发表的数据集中获取。