C-Myc通过激活HIF-1α间接调控ATP13A2的水平

《Journal of Neurochemistry》：C-Myc Indirectly Controls ATP13A2 Levels via HIF-1α Activation

　　c-Myc通过调控HIF1α间接促进ATP13A2表达，揭示其时间依赖性调控机制及铁稳态关联。研究首次发现c-Myc结合ATP13A2启动子，并证实HIF1α在短期调控中的核心作用，同时揭示铁离子代谢与疾病表型的动态关联。

　　

摘要

c-Myc是一种重要的转录因子，调控着广泛的细胞内过程，其异常活性与多种复杂疾病相关，如不同类型的癌症和神经退行性疾病。由于c-Myc在细胞过程中的复杂多面作用，理解其调控功能一直具有挑战性。ATP13A2（PARK9）基因编码ATP13A2蛋白，该蛋白在溶酶体功能和金属离子转运中起着重要作用。ATP13A2与Kufor-Rakeb综合征（KRS）的关联以及其在帕金森病中的作用，突显了其在维持细胞稳态中的重要性。虽然我们之前的研究表明c-Myc可能参与调控ATP13A2基因，且其突变与KRS相关，但关于ATP13A2基因的转录调控机制知之甚少。在本研究中，我们确定了ATP13A2启动子上的潜在c-Myc转录因子结合位点，并通过ChIP实验验证了c-Myc的结合情况。qPCR和荧光素酶分析显示，在c-Myc过表达36小时后，ATP13A2的转录水平降低；而Western blot分析则显示在同一条件下ATP13A2蛋白水平升高。我们进一步对这一差异进行了时间依赖性的分析，结果表明：在c-Myc过表达后的前24小时内，ATP13A2表达显著上调，但这种影响逐渐减弱，72小时后恢复到基线水平。HIF1α和p53也表现出短暂的上调后随时间下降的趋势，这表明ATP13A2的初始上调可能是由c-Myc驱动的HIF1α稳定化引起的，这一结论得到了CoCl₂处理后ATP13A2表达升高和HIF1α稳定化的支持。普鲁士蓝染色结果显示，细胞内铁积累的变化与ATP13A2表达的时间变化一致。我们的发现表明，c-Myc通过增加HIF1α的积累间接导致ATP13A2表达上调。

利益冲突

作者声明不存在利益冲突。

数据可用性声明

支持本研究结果的数据可向通讯作者索取。

同行评审

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