综述：自闭症谱系障碍中催产素整合机制概述

《Discover Mental Health》：An overview of oxytocin integrative mechanisms in autism spectrum disorder

　　本综述系统探讨了催产素（OT）系统在自闭症谱系障碍（ASD）中的核心作用。文章批判性地指出，ASD的社交缺陷与催产素受体（OTR）信号传导失调密切相关，其机制涉及遗传、表观遗传及神经环路发育异常。尽管鼻内催产素（OT）作为单一疗法效果不一，但未来治疗方向在于开发选择性OTR激动剂、表观遗传调控（如DNA甲基化）以及将OT作为行为疗法的精准辅助手段，以实现个性化干预。

　　

引言

自闭症谱系障碍（ASD）是一种复杂的神经发育状况，其特征为社交互动和交流的持续障碍，以及受限的兴趣和重复性行为。全球患病率显著上升，估计每44名儿童中就有1名受影响。ASD的病因涉及遗传易感性和环境影响的复杂相互作用，而催产素（OT）系统，作为社交行为和情绪调节的核心，已成为ASD研究的关键领域。

ASD的临床表现

ASD的核心症状包括社交挑战，如眼神接触、面部表情、手势交流和语用语言方面的困难，这些被认为与大脑社交奖励和显着性环路中催产素受体（OTR）信号传导的改变有关。OT系统在增强社会相关线索的处理和强化社会纽带方面起着至关重要的作用。受限和重复性行为（RRB）及感觉异常也可能受到催产素能功能障碍的影响。

皮质-皮质区域的连接不足

神经影像学研究，如功能磁共振成像（fMRI）和扩散张量成像（DTI），揭示了ASD个体大脑不同皮质区域之间的功能或结构性连接减少，即连接不足。这种连接异常可能有助于解释ASD个体中观察到的非典型信息处理和功能缺陷。连接不足的潜在机制复杂，可能涉及遗传、表观遗传和环境因素的组合，所有这些都可能影响OTR的表达和功能。

ASD的诊断生物标志物

为了提高ASD诊断的精确性和及时性，研究人员一直在探索各种生物标志物。这包括发现与正常发育个体相比，在ASD个体中表达水平发生改变的基因（如SUMO1, SP1等）。此外，血浆中硫胺素和组胺等生化标志物的水平，以及SLC25A12、LIMK1等血液蛋白生物标志物的变化，也显示出潜力。某些母体自身抗体模式也与ASD风险相关。

OT不足相关ASD的潜在机制

与OT不足相关的ASD发展机制是多方面的。遗传变异、催产素能系统的改变以及环境影响都导致了ASD个体中OT系统的失调。研究表明，ASD个体通常表现出较低的基线外周OT水平，但OT/OTR信号传导的改变或OTR甲基化可能比简单的OT水平变化更为重要。γ-氨基丁酸能（GABAergic）神经支配和谷氨酸能突触的异常在ASD的病理生理学中也受到关注，尽管它们与OT/OTR的直接联系尚待完全阐明。GABA是中枢神经系统的主要抑制性神经递质，其信号传导异常可能导致兴奋性和抑制性信号之间的失衡。谷氨酸能突触损伤则可能导致神经元回路过度激活、过度兴奋和认知障碍。

ASD风险基因与催产素能系统

ASD中OTR信号传导失调的根源在于高风险ASD基因如何破坏OTR功能。例如，MeCP2基因编码一种解读表观遗传标记的蛋白质，其功能丧失突变可能导致特定脑区OXTR转录失调。UBE3A基因编码的泛素蛋白连接酶可能调节OTR蛋白在突触的稳定性或运输。SHANK3基因编码兴奋性突触后致密区（PSD）的主要支架蛋白，其突变可能破坏PSD的结构完整性，从而削弱OTR激活后强化社交学习所需突触的能力。这些不同的上游损伤汇聚于一个共同的最终通路：OTR信号传导效能受损。

纠正异常OT/OTR信号传导的治疗潜力

针对异常的OT/OTR信号传导为改善ASD患者的社交认知、情绪调节和神经连接提供了有前景的途径。

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  鼻内OT给药：这种方法旨在绕过血脑屏障（BBB），通过嗅觉和三叉神经通路直接进入大脑。临床试验表明，它可以改善ASD患者的社交认知、增强情绪识别并减少焦虑。然而，其效果多变，部分原因在于OT的半衰期短且其作用是系统性的、非特异性的。
  
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  OTR激动剂：开发选择性OTR激动剂是一种更有针对性的治疗方法。这些小分子激动剂比OT更稳定，通常具有更好的脑渗透性，可能提供更可靠和持续的中枢OTR激活。临床前研究显示了积极效果。OT/OTR信号传导对社交行为的影响与其对中脑边缘多巴胺系统的调节密切相关，这可能是一个关键机制。
  
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  表观遗传调控：OXTR基因的异常DNA甲基化模式与ASD相关。表观遗传干预，如DNA甲基转移酶抑制剂、组蛋白去乙酰化酶抑制剂、联合疗法、小分子调节剂和基因编辑技术，在临床前研究中显示出通过逆转异常DNA甲基化模式来改善ASD动物模型社交行为的潜力。
  
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  组合方法：考虑到ASD的复杂性，将针对OT/OTR信号通路多个组分的干预措施结合起来可能会产生协同效应。例如，结合鼻内OT给药（用于急性效应）、OTR激动剂（用于更一致的受体激活）和表观遗传调控（用于潜在的长期OTR表达正常化）。

未来的挑战包括优化治疗方案，确定干预的最佳时机和持续时间，以及识别预测治疗反应的生物标志物。个性化医疗方法对于应对ASD的异质性至关重要。

OT/OTR信号在ASD中的整合与批判性观点

对OT系统在ASD中作用的理解已从简单的肽/受体缺陷模型演变为涉及神经环路、发育关键期以及动物模型与人类临床结果之间显著脱节的更复杂图景。

许多ASD风险基因主要在神经发育期间发挥作用，构建了潜在的异常神经结构。相比之下，OT系统是一种神经调节剂，作用于已形成的环路，实时微调其活动。因此，在成年期施用OT无法“修复”一个从根本上构建错误的环路，这是急性OT干预在异质性ASD人群中疗效有限的主要原因。

动物研究使用精确的光遗传学或化学遗传学技术表明，选择性激活从下丘脑投射到奖励区域（如伏隔核）或焦虑中心（如杏仁核）的OT神经元，能产生强大、一致和有益的亲社会效应。这凸显了鼻内催产素在人类中的应用是一个钝化的、系统性的工具，其非特异性激活可能解释了临床试验结果不一致的原因。

未来的治疗策略不应是简单的OT补充，而应转向更复杂的方法：（a）作为针对性行为疗法的辅助手段：OT作为行为干预（如PRT，SST）的催化剂，通过暂时增强神经可塑性和社交线索的显着性，来提高并发行为疗法的效力。（b）个性化和生物标志物：需要识别生物标志物（如特定的OXTR基因型、基线OT水平、fMRI环路特征）来预测哪些ASD个体亚群可能对OT促进有反应。（c）开发新型疗法：研究应侧重于开发具有改善脑区特异性的OTR激动剂或正性变构调节剂，或能够选择性增强内源性OT对积极社交刺激释放的策略。

结论

总之，虽然OT系统的失调是ASD的一个显著特征，但通过鼻内OT给药等简单方式进行治疗靶向已被证明复杂且效果不佳。与OT相关的干预措施的未来不在于独立的肽补充，而在于复杂的、个性化的策略，例如开发靶向OTR激动剂、采用表观遗传调控来纠正基因表达，以及利用OT作为精准辅助手段来增强行为疗法，最终旨在通过解决ASD潜在的环路水平功能障碍来恢复神经连接和社交功能。