综述：慢性应激刺激与胃癌转移的研究进展

《Hormones & Cancer》：Research progress on chronic stress stimulation and gastric cancer metastasis

　　本综述系统阐述了慢性心理应激通过激活下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴和交感神经系统（SNS），导致皮质醇和儿茶酚胺持续升高，进而作用于胃癌细胞糖皮质激素受体（GR）和β2-肾上腺素能受体（ADRB2），激活cAMP/PKA、NF-κB/STAT3等信号通路，促进上皮-间质转化（EMT）、血管生成并诱导免疫抑制微环境，从而加速胃癌转移的分子机制。文章还探讨了与幽门螺杆菌（H. pylori）感染的协同致癌作用，并展望了针对应激通路的药物（如β-受体阻滞剂）及心理行为干预等综合治疗策略。

　　

慢性应激：胃癌转移的“加速器”

在现代社会快节奏、高压力的生活环境下，慢性心理应激已成为一个不可忽视的公共健康问题。越来越多的证据表明，慢性应激不仅是心理负担的体现，更在肿瘤的发生、发展和转移中扮演着重要角色。胃癌作为全球范围内发病率和死亡率均位居前列的恶性肿瘤，其预后差的主要原因在于转移。本文旨在梳理慢性应激如何通过复杂的神经内分泌-免疫网络，多维度地促进胃癌转移的最新研究进展。

核心机制：胃癌细胞如何“远征”

胃癌转移是一个多步骤的复杂过程。其中，上皮-间质转化（EMT）是癌细胞获得侵袭能力的核心环节。在慢性应激状态下，应激激素通过激活关键信号通路，如同按下EMT的“启动键”。去甲肾上腺素（NE）等儿茶酚胺类物质与胃癌细胞表面的β₂-肾上腺素能受体（ADRB2）结合后，迅速激活cAMP/PKA信号通路。这一激活过程促使转录因子CREB磷酸化，进而上调Snail、Twist等EMT核心转录因子的表达。其直接后果是，上皮标志物E-钙黏蛋白（E-cadherin）表达大幅下降，而间质标志物N-钙黏蛋白（N-cadherin）和波形蛋白（Vimentin）表达升高，细胞失去极性，变得更具迁移和侵袭能力。

同时，基质金属蛋白酶（MMPs）家族，特别是MMP-2和MMP-9，在应激信号刺激下表达增加。它们像“分子剪刀”一样降解细胞外基质（ECM），为癌细胞的迁移开辟道路。此外，新生血管（ angiogenesis）的形成也为肿瘤的“远征军”提供了补给线。应激激素通过ADRB2/cAMP/CREB轴显著促进血管内皮生长因子（VEGF）的转录和分泌，同时皮质醇通过GR信号抑制能降解VEGF的MMP-14的表达，从而延长VEGF的半衰期，共同促进肿瘤血管生成，为转移创造条件。

肿瘤微环境：应激塑造的“免疫荒漠”

慢性应激对肿瘤微环境的塑造尤为深刻，其主要特征是诱导免疫抑制。在应激状态下，持续升高的皮质醇可通过GR直接抑制T细胞受体（TCR）信号关键组分CD3ε的转录，并上调T细胞表面的PD-1表达，导致CD8⁺ T细胞功能耗竭，其线粒体功能受损，ATP产量显著下降。另一方面，应激信号驱动肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）向M2表型极化。去甲肾上腺素通过ADRB2/HIF-1α轴增强巨噬细胞的糖酵解，产生大量乳酸，酸化的微环境进一步诱导M2标志物精氨酸酶-1（Arg1）的表达。组蛋白去甲基化酶JMJD3在NE刺激下被激活，去除M2相关基因（如CD206, IL-10）启动子区的H3K27me3抑制标记，从而表观遗传性地促进M2极化。M2型巨噬细胞不仅不攻击肿瘤，反而分泌IL-10、TGF-β等抑制性细胞因子，助长肿瘤免疫逃逸。

自然杀伤（NK）细胞是抗肿瘤转移的第一道防线，但在慢性应激下同样难逃功能抑制。应激模型小鼠的NK细胞表面激活受体NKG2D表达降低，而抑制性受体TIGIT表达升高，其杀伤胃癌细胞的效率大幅下降。调节性T细胞（Tregs）在应激神经肽Y（NPY）等信号刺激下增殖和功能增强，进一步巩固了免疫抑制微环境。

代谢与表观遗传：应激留下的“记忆”

慢性应激还能引起胃癌细胞的代谢重编程，其中最显著的是增强 Warburg 效应（即有氧糖酵解）。NE通过β₂-AR/cAMP信号通路磷酸化并激活糖酵解关键酶PFKFB3，使乳酸产量急剧增加。高乳酸环境不仅有利于MMPs的分泌，其本身也能抑制免疫细胞功能。更值得注意的是，应激诱导的表观遗传改变具有“记忆”效应。例如，慢性束缚应激可导致胃癌细胞E-钙黏蛋白（CDH1）基因启动子区甲基化水平显著升高，从而长期抑制其表达。同时，应激通过GR信号降低miR-200c/141的表达，解除其对ZEB1的抑制，从而稳定EMT表型。实验表明，经过应激预处理的胃癌类器官，即使在无应激环境中培养长达14天，仍保持较高的转移潜能，这证明了应激表观遗传记忆的长期影响。

危险联盟：应激与幽门螺杆菌的协同作用

幽门螺杆菌（H. pylori）感染是胃癌的主要风险因素，而慢性应激可与H. pylori感染形成“危险联盟”，协同促进胃癌进展。研究表明，应激激素如去甲肾上腺素能直接上调H. pylori毒力因子CagA和VacA的表达。同时，应激引起的胃酸pH值变化会激活CagA蛋白，增强其诱导上皮细胞分泌IL-8的能力，加剧局部炎症反应。反过来，H. pylori感染本身也可通过激活TRPV1通道和促进促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）分泌，加剧机体的生理应激反应，形成恶性循环。流行病学调查显示，H. pylori阳性且高应激水平的个体，其胃癌转移风险显著高于仅具备单一风险因素的个体。

临床证据与干预曙光

大型临床队列研究为慢性应激与胃癌转移的关联提供了有力证据。研究发现，胃癌患者术前痛苦温度计（Distress Thermometer）评分高者，术后肝转移风险显著增加。患者血清皮质醇昼夜节律紊乱（晨峰降低、夜间谷值升高）与循环肿瘤细胞（CTC）数量呈正相关。这些临床发现为利用应激指标进行预后判断和风险监控提供了依据。

针对应激通路的干预策略展现出广阔前景。在药物干预方面，β-受体阻滞剂（如普萘洛尔）可通过阻断ADRB2信号，在动物模型中有效抑制胃癌转移。糖皮质激素受体（GR）拮抗剂（如米非司酮）则可通过破坏GR-STAT3相互作用，逆转应激诱导的免疫抑制。在心理行为干预方面，认知行为疗法（CBT）和正念减压（MBSR）被证实可以改善患者的神经内分泌功能（如恢复皮质醇节律）、增强抗肿瘤免疫力（如增加CD8⁺ T细胞比例和功能），并可能通过表观遗传机制（如增加FOXP3基因甲基化）发挥长期益处。此外，建立良好的社会支持网络、进行规律的体育锻炼以及采用抗炎饮食等生活方式调整，也是综合管理的重要组成部分。

展望未来

随着多组学技术、空间转录组学、合成生物学和人工智能等前沿技术的发展，未来研究将能更精确地描绘肿瘤微环境中应激信号的时空动态，开发受体亚型特异性药物、光遗传学神经调控工具以及能够感知并中和应激信号的智能益生菌系统。通过整合分子分型、应激表型和数字医学，构建“肿瘤-神经-精神”多学科协作的精准诊疗模式，有望为克服应激驱动的胃癌转移提供全新的、一体化的身心治疗策略。