酒精使用障碍中星形胶质细胞标记物MAO-B的体内PET成像研究：揭示疾病严重程度与星形胶质细胞状态的双向关联

《Molecular Psychiatry》：MAO-B status in alcohol use disorder: a [11C]SL25.1188 PET imaging study of putative astrogliosis

　　本研究针对酒精使用障碍（AUD）中星形胶质细胞激活状态不明的难题，采用高选择性[11C]SL25.1188 PET成像技术，首次在体评估了28名健康对照和24名AUD患者戒断早期（3.5±3.7天）及亚组（n=8）长期戒断（24±7天）的MAO-B水平。研究发现AUD组整体MAO-B结合未见显著差异但变异度增大（37% vs 19%），且与AUD严重程度、戒断症状和焦虑程度呈负相关（p<0.05）。值得注意的是，重度AUD患者MAO-B结合较轻度/中度患者降低21%，而外周标志物GFAP和NF-L分别升高28%和42%。研究首次在AUD人群中验证了吸烟可导致MAO-B结合降低40%，提示星形胶质细胞状态与AUD临床分期存在动态关联，为胶质细胞靶向治疗提供了新视角。

　　

当我们谈论酒精使用障碍（AUD）时，往往聚焦于神经元损伤，但大脑中数量最多的细胞——星形胶质细胞，却在酒精引发的神经炎症中扮演着关键角色。长期以来，科学界对酒精是否会引起星形胶质细胞增生（astrogliosis）争论不休：动物实验显示酒精暴露后星形胶质细胞标志物胶质纤维酸性蛋白（GFAP）升高，但尸检研究结果却相互矛盾。这种争议背后，隐藏着一个更深刻的问题——我们始终缺乏在活体人中直接观察星形胶质细胞状态的方法。

为了解决这一难题，由Isabelle Boileau领衔的研究团队进行了一项开创性研究，他们采用高选择性正电子发射断层扫描（PET）示踪剂[¹¹C]SL25.1188，首次在体评估了AUD患者大脑中的单胺氧化酶B（MAO-B）水平。MAO-B是一种主要表达于星形胶质细胞的酶，其在星形胶质细胞激活时会上调，因此被视为星形胶质细胞增生的潜在生物标志物。

研究人员招募了24名AUD患者和28名健康对照（HC），在戒断早期（3.5±3.7天）进行PET扫描，其中8名AUD患者还在长期戒断（24±7天）后完成了第二次扫描。同时，他们检测了外周血中GFAP和神经丝轻链（NF-L）水平，分别作为星形胶质细胞激活和神经元损伤的替代标志物。

令人惊讶的是，与预期相反，AUD组整体[¹¹C]SL25.1188结合与健康对照相比无显著差异。然而，深入分析发现AUD组MAO-B结合存在显著更高的变异性（变异系数37%对19%）。更值得注意的是，MAO-B水平与AUD严重程度呈明显负相关：重度AUD患者（符合≥6项DSM-5诊断标准）的MAO-B结合较轻度/中度AUD患者（符合<5项标准）低21%，而后者甚至显示出比健康对照高14%的非显著趋势。

相关性分析揭示了更具临床意义的发现：较低的MAO-B结合与更严重的酒精相关问题（AUDIT评分）、更明显的戒断症状（CIWA评分）、更高水平的焦虑（GAD-7和STAI评分）以及更强的饮酒渴求（PACS）显著相关。这表明星形胶质细胞状态与AUD的核心临床症状密切相关。

在外周标志物方面，AUD患者血浆GFAP和NF-L水平分别比健康对照高28%和42%，明确提示酒精相关的中枢神经系统损伤。然而，这些外周标志物与大脑MAO-B水平仅存在边缘性相关，表明它们可能反映了不同的病理生理过程。

研究还验证了一个重要发现：每日吸烟使MAO-B结合降低36%，在AUD和健康对照吸烟者中分别降低40%和33%。这一结果扩展了先前在健康人中观察到的现象，提示烟草中的某些成分（而非尼古丁）可能直接抑制MAO-B活性。

关键实验技术方面，研究采用高分辨率[¹¹C]SL25.1188 PET成像定量分析MAO-B水平，结合动脉输入函数和双组织室模型计算总分布容积（V_T）。研究对象来自社区招募和成瘾门诊的AUD患者及健康对照，通过结构MRI界定9个与AUD相关的皮质边缘脑区作为感兴趣区，同时采用电化学发光免疫分析法检测血浆GFAP和NF-L浓度。

MAO-B结合在AUD戒断早期无整体差异但变异度增大

通过比较24名AUD患者和28名健康对照的9个脑区[¹¹C]SL25.1188 V_T值，发现尽管平均结合水平无显著组间差异，但AUD组变异系数显著高于健康对照（37%对19%），提示AUD患者星形胶质细胞状态存在高度异质性。

吸烟显著降低MAO-B结合

15名每日吸烟者（9名AUD，6名健康对照）的MAO-B结合比非吸烟者低36%，且这种效应在AUD和健康人群中一致存在，表明吸烟对MAO-B的抑制作用是独立于AUD状态的强效因素。

MAO-B水平与AUD临床严重程度负相关

全脑MAO-B结合与AUDIT评分（衡量酒精问题严重程度）、CIWA评分（评估戒断严重程度）以及焦虑评分均呈显著负相关，表明较低的星形胶质细胞MAO-B标志与更严重的临床表现相关。

AUD严重程度分层揭示MAO-B双向变化

按DSM-5标准将AUD患者分为轻度/中度（n=8）和重度（n=16）两组后，发现重度患者MAO-B结合比轻度/中度患者低21%，而后者甚至呈现高于健康对照的趋势，提示星形胶质细胞状态可能与疾病阶段相关。

外周GFAP和NF-L在AUD中升高

AUD患者血浆GFAP和NF-L分别比健康对照高28%和42%，证实了酒精相关的星形胶质细胞激活和神经元损伤，但这些外周标志物与脑MAO-B水平仅弱相关。

长期戒断未显著改变MAO-B水平

8名AUD患者在戒断3周后进行的第二次PET扫描显示MAO-B结合无显著变化，表明短期戒断可能不足以逆转酒精对星形胶质细胞的长期影响。

研究结论指出，MAO-B在AUD中呈现高度变异性，其水平与疾病严重程度负相关，提示轻度AUD中可能的代偿性星形胶质细胞增生（较高MAO-B）和重度AUD中的星形胶质细胞功能受损（较低MAO-B）。外周GFAP和NF-L升高证实了神经炎症和神经元损伤，但与脑MAO-B仅弱相关。吸烟对MAO-B的强抑制效应在AUD人群中得到验证，提示在解释神经成像结果时需考虑吸烟状态。

这些发现对AUD治疗具有重要意义：星形胶质细胞状态可能随疾病进展而动态变化，意味着针对不同疾病阶段的个体化胶质细胞靶向治疗策略可能是未来方向。了解MAO-B变化在AUD中是保护性还是损害性反应，将为开发新的治疗干预措施提供关键见解。

研究首次在体揭示了AUD患者星形胶质细胞状态的复杂特征，解决了临床前研究与尸检研究间的长期矛盾，并为理解星形胶质细胞在酒精成瘾中的作用提供了新视角。未来研究应考虑按疾病严重程度分层，以更精确地揭示星形胶质细胞在AUD不同阶段的动态变化，为开发阶段特异性治疗策略奠定基础。