抑制脂肪酸结合蛋白5可通过调节海马神经发生以及边缘系统中的大麻素和神经营养因子信号通路，来防止应激引起的焦虑和抑郁样症状

《Neurobiology of Disease》：Inhibition of fatty acid binding protein 5 prevents stress-induced anxiogenic and depressive-like symptoms through modulation of hippocampal neurogenesis, cannabinoid and neurotrophic signaling in the limbic circuitry

　　抑制脂肪酸结合蛋白5（FABP5）药物SBFI103对慢性应激诱导的焦虑抑郁样行为及海马神经发生的影响。通过啮齿类模型，发现SBFI103显著缓解应激相关行为异常，并上调IGF-1、CB2受体及GPR55表达，同时逆转磷酸化信号通路（Erk1/2、Akt、p70S6K）和神经发生抑制。研究为开发新型抗应激药物提供了依据。

　　
该研究聚焦于脂肪酸结合蛋白5（FABP5）在慢性压力诱导的情绪障碍及海马体神经发生中的作用，通过系统性抑制FABP5揭示了其在调节内源性大麻素系统（eCB）信号通路中的潜在治疗价值。研究团队以啮齿类动物为模型，结合行为学测试与分子生物学分析，证实FABP5抑制剂SBFI103能够有效缓解压力引起的焦虑、抑郁样行为，并逆转压力对海马体神经生成的抑制。这一发现为开发新型抗应激药物提供了重要依据。

### 一、研究背景与科学问题
内源性大麻素系统（eCB）作为调节情绪、应激反应的核心通路，其功能异常与多种精神疾病高度相关。其中，FABP5作为AEA（花生四烯酸乙醇胺）的关键转运蛋白，负责介导其分解代谢。已有研究显示FABP5基因敲除或抑制可改善焦虑、抑郁症状，但具体分子机制及神经发生调控途径尚不明确。该研究通过慢性压力模型（CUS），系统评估FABP5抑制对行为学及脑区分子信号的调控作用，并首次揭示其对海马体神经发生的保护机制。

### 二、核心发现与机制解析
#### 1. 行为学改善效应
研究采用多维度行为学评估体系，发现SBFI103（20 mg/kg剂量）可显著逆转慢性压力诱导的焦虑、抑郁样行为：
- **空间探索与焦虑**：在明暗箱实验中，压力组动物显著减少光照区停留时间（p=0.007），潜伏期显著延长（p=0.001）。SBFI103通过提升内源性大麻素水平，促进光区探索行为恢复，效果与剂量正相关（p=0.015）。
- **动机与快感缺失**：蔗糖偏好实验显示压力组糖分摄入减少42%（p=0.002），SBFI103治疗使该比例回升至正常水平（p<0.001）。强迫游泳实验中，压力组不动时间增加（p=0.012），而SBFI103显著缩短不动时间（p=0.008）。
- **认知功能保护**：空间工作记忆（自发交替次数）及社交记忆测试显示，SBFI103未产生显著认知干扰，提示其具有行为特异性调节优势。

#### 2. 分子信号通路重塑
通过多脑区蛋白磷酸化分析，发现FABP5抑制通过以下途径改善应激反应：
- **MAPK/Erk通路**：海马体与杏仁核磷酸化Erk1/2水平在压力组显著降低（p<0.001），SBFI103治疗使该通路恢复至基线水平（p=0.005）。
- **PI3K/Akt信号**：前额叶皮层与伏隔核磷酸化Akt水平压力组下降（p<0.01），SBFI103部分逆转该效应（p=0.039），提示糖脂代谢与情绪调节的关联。
- **mTOR/p70S6K通路**：压力组海马体p70S6K磷酸化水平降低（p<0.001），SBFI103有效恢复该信号（p=0.031），表明翻译后修饰参与神经发生调控。

#### 3. 内源性大麻素受体网络重构
RT-qPCR分析显示，SBFI103通过上调以下受体表达增强eCB信号：
- **CB2R**：腹侧海马（VHipp）压力组表达下降30%（p=0.016），SBFI103治疗使其恢复（p=0.01）。
- **GPR55**：VHipp压力组基因表达下调（p=0.003），SBFI103显著逆转（p=0.003）。
- **D2R**：伏隔核压力组表达降低（p=0.048），SBFI103剂量依赖性上调（p=0.004）。

#### 4. 海马体神经发生保护机制
免疫组化学显示，慢性压力导致海马体齿状回（DG）神经前体细胞增殖下降（Ki67阳性神经元减少32%，p=0.003），SBFI103治疗逆转该效应（p=0.003）。具体机制包括：
- **IGF-1信号增强**：压力组VHipp IGF-1 mRNA表达降低（p=0.048），SBFI103显著上调（p<0.001），而BDNF、VEGF未发现显著变化。
- **神经元分化的协同调控**：DCX+未成熟神经元与FABP5共定位比例达59.5%，SBFI103治疗使Ki67+/FABP5共定位神经元增加2.3倍（p=0.006）。

### 三、创新性突破与临床启示
1. **新型靶向蛋白的发现**：首次证实FABP5作为AEA代谢的关键调控者，其抑制可避免传统FAAH抑制剂（如U9373）导致的运动失调副作用（本研究未发现剂量依赖性运动异常）。
2. **多脑区协同作用**：前额叶皮层、伏隔核与杏仁核的分子信号同步恢复，提示FABP5抑制可能通过默认模式网络重塑实现系统性调节。
3. **神经发生-情绪调节轴**：建立"压力→FABP5上调→神经发生抑制→eCB信号减弱→情绪障碍"的病理模型，SBFI103通过双重作用（直接抑制FABP5+增强AEA，间接激活IGF-1/Erk通路）实现治疗效果。

### 四、研究局限与未来方向
1. **动物模型局限性**：慢性压力模型（14天）与人类应激周期存在差异，需开发更精准的应激模型（如社会排斥+资源剥夺组合范式）。
2. **性别差异未考察**：所有实验均基于雄性动物，女性动物可能存在不同的FABP5表达调控网络。
3. **临床转化瓶颈**：虽已证实NOAEL（1000 mg/kg/kg，相当于人类等效剂量1000倍），但需解决代谢半衰期（本研究中SBFI103半衰期仅2.3小时）与生物利用度问题。
4. **分子机制深度探索**：需明确CB2R/GPR55信号亚基的互作网络，以及IGF-1与eCB系统的交叉调控机制。

### 五、转化医学价值
该研究为以下转化方向奠定基础：
1. **新型药物靶点**：FABP5作为AEA代谢限速酶，其抑制剂可能同时调节神经发生与神经炎症。
2. **联合用药策略**：与mTOR抑制剂（如雷帕霉素）联用可能增强神经发生效应，与D2R激动剂联用可优化多巴胺能信号。
3. **给药形式创新**：基于脑脊液穿透性研究（见Supplementary Fig S1），开发纳米脂质体包裹的FABP5抑制剂，可能实现海马区靶向递送。

该研究通过整合行为学、分子生物学与神经发生学证据，系统阐释了FABP5在应激性情绪障碍中的调控网络，为开发基于eCB系统的非成瘾性抗应激药物提供了全新思路。后续研究需重点关注性别差异、长期用药安全性及临床前药代动力学优化。