《Psychoneuroendocrinology》：Functional Polygenic Risk Score of Glucocorticoid-Dependent Regulatory Element Activity and its Relation to Clinical and Stress-Related Phenotypes
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慢性压力和不良生活事件是抑郁症和焦虑症的重要诱因，基因多态性可能调节糖皮质激素（GC）反应对精神疾病的影响。本研究通过DEX暴露的GC响应基因调控元件功能多基因风险评分（DEX-fPRS）分析，发现DEX-fPRS在单次发作与复发率之间存在关联，且VEH-fPRS（非GC刺激对照组）对复发率也有显著影响。虽然未发现基因-环境交互作用，且结果未在MARS队列得到验证，但提示DEX-fPRS可能通过影响HPA轴敏感性影响发作频率。
F. Linsen|P.C. Habets|Y. Milaneschi|S. Penner-Goeke|B. Mishuris|D. Czamara|B.W.J.H. Penninx|E.B. Binder|O.C. Meijer|C.H. Vinkers
阿姆斯特丹大学医学中心精神病学、解剖学与神经科学系，荷兰阿姆斯特丹自由大学
摘要
背景
慢性压力和不良生活事件是导致抑郁症和焦虑症的主要因素。影响糖皮质激素（GC）反应的基因变异可能会调节压力对精神健康结果的影响。在这里，我们使用了一种基于地塞米松（DEX）暴露后糖皮质激素响应基因调控元件（GREs）的功能性多基因风险评分（fPRS），并研究了其与临床和生物学压力相关表型的关联。
方法
我们分析了荷兰NESDA队列中2,286名参与者的数据，这些参与者进行了基线、2年和6年的随访，其中1,115人被诊断为抑郁症或焦虑症。我们使用了单变量和多变量回归模型（调整了年龄、性别、批次和祖先主成分），来检测DEX-fPRS与终生诊断、累积症状严重程度以及临床特征（如症状严重程度、复发情况）之间的关联。还进行了亚组比较（例如单次发作与复发发作）和生物学结果的评估。此外，还测试了一个安慰剂处理的fPRS对照组（VEH-fPRS），以捕捉与基线非GR刺激增强子活性相关的基因变异。同时，在MARS队列（N=1,160）中进行了基因-环境交互作用的检测和验证。
结果
在完整样本中，经过Bonferroni校正后，DEX-fPRS与终生诊断、症状严重程度或生物学指标均无显著关联（所有p_bonf>0.05），尽管在单变量模型中观察到晨间皮质醇（AUCg）存在名义上的负相关（B=-0.05，p_nominal=0.03，p_bonf=0.19）。在病例组中，晚间皮质醇在两种模型中均显示出名义上的负相关（单变量：B=-0.05，p_nominal=0.02，p_bonf=0.09；多变量：B=-0.04，p_nominal=0.02，p_bonf=0.14）。在两种模型中，复发发作与单次发作之间存在显著的正相关（单变量：β=1.24，p_nominal=0.01，p_bonf=0.03；多变量：B=1.21，p_nominal=0.01，p_bonf=0.04）。VEH-fPRS在复发发作组中也显示出类似的名义关联（单变量：B=1.13，p_nominal=0.03，p_bonf=0.11；多变量：B=1.21，p_nominal=0.02，p_bonf=0.08），而在多变量模型中，与对照组相比，单次发作组显示出负相关（B=-1.52，p_nominal=0.02，p_bonf=0.07）。未检测到基因-环境交互作用，且NESDA的研究结果在MARS队列中未得到复制。
结论
虽然DEX-fPRS与终生诊断或症状严重程度无关，但结果表明其在HPA轴敏感性和发作复发中可能具有潜在作用。值得注意的是，最初作为对照组的VEH-fPRS本身可能反映了基线的转录调控情况。然而，由于缺乏复制验证，需要谨慎解读这些结果并进行进一步验证。
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