肠道菌群-代谢轴在急性与难治性厌食症中的渐进性破坏及其临床意义

《npj Biofilms and Microbiomes》：Microbiome and metabolic disruption in acute vs. severe and enduring anorexia nervosa

　　本研究针对厌食症（AN）慢性化机制不明的难题，通过对比急性厌食症（AN）与难治性厌食症（SEAN）患者的肠道菌群组成（16S rRNA测序）、血清/粪便代谢物（质谱分析）及临床指标，发现SEAN患者肠道菌群α多样性降低、个体间差异增大，且γ-氨基丁酸（GABA）和短链脂肪酸（SCFAs）水平显著下降，菌群-代谢轴紊乱与肠屏障损伤（I-FABP升高）及疾病持续时间正相关。成果揭示了肠道微生态在AN慢性化中的关键作用，为靶向菌群干预提供了新靶点。

　　

厌食症（Anorexia Nervosa, AN）是一种以极端节食、体重显著过低为特征的严重精神疾病，患者常伴有胃肠功能紊乱、内分泌失调及焦虑抑郁等共病。尽管部分患者可通过治疗缓解，约20%会发展为难治性厌食症（Severe and Enduring Anorexia Nervosa, SEAN），病程长达数年甚至数十年，治疗反应极差。近年来，肠道菌群被视为调控宿主代谢与神经行为的关键因素，菌群-肠-脑轴（Gut-Brain Axis）的失调在AN病理中的作用逐渐受到关注。然而，既往研究多聚焦于急性期AN，SEAN患者肠道微生态的长期变化规律及其与疾病慢性化的关联仍属空白。

为揭示AN不同阶段的菌群-代谢特征，捷克科学院微生物研究所Petra Prochazkova团队在《npj Biofilms and Microbiomes》发表研究，纳入29例急性AN、33例SEAN患者及30名健康对照（HCs），综合运用16S rRNA基因测序、液相色谱-质谱（LC-MS/MS）和气相色谱-质谱（GC-MS）技术，系统性分析了肠道菌群结构、血清与粪便代谢物（包括神经递质和SCFAs），并整合临床体测、生化指标及精神量表（EDE-Q、HAMA、HAMD）数据，首次描绘了AN从急性到慢性阶段的微生态演进图谱。

关键技术方法

研究招募18-40岁女性参与者（急性AN、SEAN患者及健康对照），采集空腹血液与粪便样本，通过16S rRNA测序分析菌群组成，LC-MS/MS检测神经递质（如GABA、血清素），GC-MS定量SCFAs，结合ELISA测定肠屏障标志物（I-FABP、LBP等），并采用PERMANOVA、ANCOM-BC2等统计方法验证组间差异。

研究结果

1. 临床、人体测量和生化指标描述

SEAN患者年龄与HCs无差异，但疾病持续时间显著长于急性AN（中位数102月 vs. 24月）。两组AN患者体重、BMI、体脂率均低于HCs，且SEAN组成人期应激报告率和抗抑郁药使用率更高。生化指标显示AN患者胆碱酯酶、游离三碘甲状腺原氨酸（fT₃）水平降低，SEAN组免疫球蛋白A（IgA）和IgM变化提示肠黏膜损伤可能。

2. 精神量表评分差异

急性AN患者在进食障碍检查问卷（EDE-Q）和汉密尔顿抑郁量表（HAMD）总分上高于SEAN组，反映早期心理困扰更突出；SEAN组则表现为躯体性焦虑为主，可能与长期疾病负担相关。

3. I-FABP水平升高与BMI负相关

SEAN患者血清肠脂肪酸结合蛋白（I-FABP）浓度显著高于急性AN及HCs，且与BMI呈负相关（r=-0.38, p<0.01），提示慢性营养不良导致肠屏障损伤加剧。

4. 炎症与肠屏障功能标志物

AN患者血清淀粉样蛋白A（SAA）和钙卫蛋白水平低于HCs，但脂多糖结合蛋白（LBP）与可溶性CD14（sCD14）比值升高，表明肠通透性增加伴随免疫应答抑制。

5. 肠道菌群组成差异

两组AN患者菌群α多样性（Shannon指数）均低于HCs，且SEAN组个体间差异（Bray-Curtis异质性）最大。差异丰度分析发现SEAN组Erysipelatoclostridium富集，而Faecalibacterium等产丁酸盐菌属减少。

6. 神经递质与SCFAs水平

粪便和血清中GABA、血清素及SCFAs（如乙酸、丁酸）在AN组均显著降低。GABA水平与Christensenellaceae、Ruminococcaceae等菌属负相关，提示这些微生物可能参与GABA降解。

讨论与结论

本研究首次揭示SEAN患者肠道菌群呈现“生态失调加剧”特征：α多样性持续降低、菌群结构异质性增大，且与GABA、SCFAs等代谢物减少及肠屏障损伤标志物（I-FABP）升高密切关联。这些发现表明，随着AN病程延长，菌群-代谢轴紊乱可能通过削弱肠脑通信、加剧营养不良与心理症状，推动疾病慢性化。例如，SCFAs（如丁酸）的减少不仅影响肠黏膜能量供应，还可能通过迷走神经调控中枢情绪与认知功能；而GABA的下降与菌群降解能力增强相关，或进一步恶化AN患者的焦虑状态。

从临床视角看，SEAN患者独特的菌群谱（如Erysipelatoclostridium富集）可能成为疾病分期的生物标志物，而SCFAs与GABA的关联点为开发微生物靶向疗法（如益生菌、膳食纤维干预）提供了新方向。未来需通过纵向研究验证菌群变化与治疗应答的因果关系，并探索粪便微生物移植（FMT）在SEAN中的应用潜力。

综上，该研究通过多组学整合分析，阐明了肠道微生态在AN慢性化中的渐进性破坏作用，不仅深化了对菌群-肠-脑轴机制的理解，也为突破SEAN治疗瓶颈提供了潜在的干预策略。