裸盖菇素通过双重5-羟色胺能调节缓解小鼠慢性疼痛共病抑郁

《Lab Animal》：Psilocybin reduces comorbid chronic pain and depression in mice

　　本研究针对慢性疼痛常与抑郁/焦虑共病、临床治疗困难的现状，探讨了裸盖菇素（psilocybin）在神经性和炎症性疼痛小鼠模型中的疗效。研究发现，单次给药即可通过作用于前扣带回皮层（ACC）的5-HT2A和5-HT1A受体，快速持久地缓解机械性超敏及焦虑抑郁样行为，为治疗难治性慢性疼痛共病提供了新的潜在策略。

　　

在医学领域，慢性疼痛如同一片挥之不去的阴霾，困扰着全球数以亿计的患者。更令人棘手的是，它常常并非孤军奋战，而是与抑郁、焦虑等情绪障碍结伴而行，形成一种 debilitating comorbidity（致残性共病）。这种共病状态不仅会加剧患者对疼痛的感知，降低治疗依从性，还会导致更差的临床结局，使得治疗变得异常困难。传统的镇痛药和抗抑郁药往往起效慢、疗效有限，且伴随诸多副作用，因此，寻找能够同时靶向疼痛感觉和情感成分的新型疗法成为了当务之急。科学家们将目光投向了大脑中一个关键区域——前扣带回皮层（anterior cingulate cortex, ACC）。ACC是大脑皮层中一个重要的区域，被认为是疼痛感觉和情绪信息整合的核心枢纽。在慢性疼痛状态下，ACC内的神经元会表现出异常的活动亢进，这种亢进被认为与疼痛的持续以及伴随的负性情绪密切相关。那么，能否找到一个“开关”，来重置这个失调的神经环路，从而一举两得地缓解疼痛和抑郁呢？一项发表在《Lab Animal》杂志上的最新研究，为我们带来了一个颇具前景的答案：裸盖菇素（psilocybin）。

裸盖菇素是一种天然存在的吲哚生物碱，是某些“神奇蘑菇”中的主要活性成分。近年来，它因其在临床试验中展现出的快速、持久的抗抑郁和抗焦虑潜力而备受关注。尽管有研究表明裸盖菇素可以调节ACC的活动，但其在治疗慢性疼痛，特别是疼痛与情绪共病方面的效果和具体机制，仍是一个未被充分探索的领域。为了填补这一空白，研究人员Hammo, A., Wisser, S. & Cichon, J. 设计了一项精巧的研究，旨在探究单次剂量的裸盖菇素是否能有效缓解小鼠模型中的慢性疼痛及其相关的情绪紊乱。

为了回答上述科学问题，研究人员主要运用了以下几种关键技术方法：研究使用了野生型C57BL/6J小鼠，通过 spared nerve injury (SNI，保留神经损伤) 模型诱导神经性疼痛，或通过 complete Freund's adjuvant (CFA，完全弗氏佐剂) 注射诱导炎症性疼痛，以模拟不同类型的慢性疼痛状态。通过一系列标准化的行为学测试，包括高架十字迷宫（elevated plus maze）、旷场实验（open field test）、明暗箱实验（light/dark box）、强迫游泳实验（forced swim test）和悬尾实验（tail suspension test），来定量评估小鼠的机械性痛觉超敏（mechanical hypersensitivity）以及焦虑样和抑郁样行为。采用局部微量注射技术，将裸盖菇素的活性代谢产物psilocin直接注射到小鼠的ACC脑区，以确定该脑区是否为药物作用的关键位点。利用在体生理记录技术，监测ACC内锥体神经元（pyramidal neurons）的电活动，以评估psilocin对慢性疼痛状态下神经元异常亢奋的调节作用。通过药理学方法，分别或联合使用5-HT_2A和5-HT_1A受体的激动剂或拮抗剂，来剖析psilocin发挥作用所依赖的具体受体信号通路。

Psilocybin 逆转慢性疼痛模型中的感觉和情感缺陷

行为学分析的结果令人振奋。在经历了SNI或CFA处理后，小鼠表现出预期的机械性痛觉超敏，以及在焦虑和抑郁测试中的行为异常。然而，在接受单次psilocybin治疗后，这些异常得到了显著改善。具体而言，psilocybin治疗不仅降低了小鼠对机械刺激的敏感性（即缓解了痛觉超敏），还使得它们在焦虑和抑郁相关测试中的行为恢复到与正常小鼠相似的水平。这表明，psilocybin能够同时靶向慢性疼痛的感觉维度和情感维度，产生快速的治疗效果。

Psilocin 在 ACC 局部给药足以产生治疗效果

为了确定psilocybin在大脑中的作用位点，研究人员进行了更精细的局部脑区注射实验。他们将psilocin直接注射到小鼠的ACC脑区。令人惊讶的是，仅仅在ACC这个局部区域给予psilocin，就足以模拟全身给药的效果，成功逆转了由SNI诱导产生的痛觉超敏（allodynia）以及焦虑抑郁样表型。这一关键发现强烈提示，ACC是psilocin发挥其镇痛和抗焦虑抑郁作用的一个主要作用站点，凸显了ACC作为整合疼痛与情绪信息的关键枢纽的重要性。

Psilocin 使 ACC 锥体神经元活动正常化

那么，psilocin是如何在ACC内发挥作用的呢？研究人员通过电生理记录给出了机制层面的解释。他们发现，在慢性疼痛状态下，ACC内的锥体神经元表现出明显的活动亢进（hyperactivity）。而这种病态的神经元过度活跃，在psilocin处理后得到了“正常化”，即神经元的放电活动恢复到了接近正常的状态。这从神经环路功能层面揭示了psilocin的可能作用机制：通过纠正ACC神经元的异常活动，从而中断疼痛和负性情绪的恶性循环。

5-HT_2A 和 5-HT_1A 受体信号传导对 Psilocybin 效应至关重要

最后，研究深入探讨了psilocin发挥作用的分子靶点。Psilocin是5-羟色胺（serotonin）受体的部分激动剂，尤其对5-HT_2A、5-HT_1A和5-HT_2C受体有较高的亲和力。研究人员通过药理学实验发现，psilocybin的 restorative effects（恢复性效应）同时依赖于5-HT_2A和5-HT_1A这两种受体亚型的信号传导。如果只激活其中一种受体（例如，单独使用5-HT_2A或5-HT_1A受体的激动剂），只能部分复制psilocybin的功效，无法完全重现其强大的治疗效果。这表明，psilocybin是通过一种“双重5-羟色胺能调制”的协同机制，即同时作用于5-HT_2A和5-HT_1A受体，来实现对ACC环路功能的精准调控，从而产生最佳的治疗效果。

综上所述，这项研究系统地证实了单次剂量的裸盖菇素（psilocybin）及其活性代谢产物psilocin，能够在慢性神经性和炎症性疼痛的小鼠模型中，产生快速且持久的治疗益处，同时缓解疼痛感觉和共病的焦虑抑郁样行为。其作用机制被揭示为：psilocin通过同时激动前扣带回皮层（ACC）内的5-HT_2A和5-HT_1A受体，使慢性疼痛状态下过度活跃的ACC锥体神经元活动正常化，从而重置了调控疼痛和情绪的失调神经环路。这项研究的发现具有重要的意义。首先，它从临床前层面为使用裸盖菇素治疗难治性的慢性疼痛共病抑郁提供了强有力的证据支持，提示其可能成为一种具有双重疗效的潜在候选药物。其次，研究深入阐明了其作用的中枢靶点（ACC）和分子机制（双重5-羟色胺能调制），为理解此类药物如何整合性调节大脑功能提供了新的 mechanistic framework（机制框架）。尽管将小鼠的研究结果转化到人类患者仍需谨慎，并且需要考虑其安全性等问题，但这项发表于《Lab Animal》的工作无疑为开发针对慢性疼痛及其共病情感障碍的革新性疗法开辟了新的、令人兴奋的方向。