衰老小鼠核心代谢流稳定性揭示：代谢组学与同位素示踪的新发现

《Lab Animal》：Central metabolic activity is preserved in aged mice

　　本研究针对衰老过程中代谢通路活性（flux）变化不明的问题，通过代谢组学与稳定同位素标记技术，揭示了老年小鼠虽存在广泛代谢物浓度改变，但核心循环代谢流（如葡萄糖、乳酸、氨基酸）却保持稳定，而肥胖小鼠则呈现代谢流全面上调，提示衰老与肥胖影响代谢的机制不同，为理解衰老代谢调控提供了新视角。

　　

随着全球人口老龄化的加剧，深入理解衰老的生物学过程已成为生命科学领域的重大课题。衰老伴随着一系列复杂的生理变化，其中代谢功能的改变尤为显著，例如能量消耗的降低和脂肪堆积的增加。长期以来，科学家们主要通过测量血液或组织中的代谢物浓度来评估衰老对代谢的影响。然而，代谢物的静态浓度就像交通路网中静止的车辆数量，只能反映某一时刻的“库存”，却无法告诉我们代谢通路这条“公路”上真实的“车流量”或运行效率，即代谢流（flux）。这种代谢通路的活性变化，对于揭示机体生理功能的真实状态至关重要。因此，一个核心问题悬而未决：在衰老过程中，是代谢物的“库存”发生了变化，还是代谢“交通”的流速本身发生了改变？亦或两者兼有？

为了回答这个问题，一项发表在《Lab Animal》上的新研究采用了创新的方法，将先进的代谢组学与精确的同位素示踪技术相结合，首次在整体动物水平上系统描绘了衰老对中心代谢流的影响。这项研究由Jankowski, C.S.R.等研究者完成，其发现挑战了传统认知：尽管衰老导致了代谢物浓度的“沧海桑田”，但核心代谢的“主干道”却保持着惊人的稳定。

为了开展这项研究，研究人员主要依赖于几个关键技术方法。首先，他们建立了年轻（3-6月龄）和年老（21月龄以上）的小鼠模型作为研究对象。研究的关键技术包括利用液相色谱-高分辨质谱（LC-MS）对小鼠血清中超过170种代谢物进行非靶向代谢组学分析，以全面评估代谢物浓度的变化。更为核心的是，研究人员采用了¹³C等稳定同位素标记的代谢物体内灌注技术，随后同样通过LC-MS检测血液中标记代谢物的富集情况，从而精确计算出中心代谢途径的循环通量（flux）。此外，研究还引入了年轻肥胖（ob/ob）小鼠模型作为对比，以区分衰老与肥胖对代谢的不同影响。

研究结果

血清代谢物浓度在衰老过程中发生广泛改变

研究人员首先使用液相色谱-高分辨质谱（LC-MS）对年轻和年老小鼠的血清进行了分析，检测了超过170种代谢物。结果证实，与年轻小鼠相比，年老小鼠的血清代谢物浓度发生了广泛而显著的变化。这表明衰老确实深刻影响着机体代谢物的稳态平衡，为后续的代谢流分析提供了重要的背景和切入点。

中心代谢流在衰老过程中整体保持稳定

为了探究代谢通路活性的真实变化，研究团队向年轻和年老小鼠体内灌注了稳定同位素标记的代谢物前体，并通过LC-MS追踪这些标记在血液循环代谢物中的掺入情况，从而计算出整体动物水平的代谢流。令人惊讶的是，尽管像3-羟基丁酸（3-hydroxybutyrate）、乳酸（lactate）、丝氨酸（serine）以及多种必需氨基酸的浓度在衰老过程中发生了显著改变，但这些代谢物的循环通量在年轻和年老小鼠之间却没有表现出整体性的差异。这意味着，虽然代谢池的大小（浓度）发生了变化，但流经这些核心代谢路径的“速率”却被很好地维持住了。

谷氨酰胺通量在衰老中特异性增加

在众多被检测的代谢流中，有一个例外显得格外引人注目。研究人员发现，谷氨酰胺（glutamine）的循环通量在年老小鼠中出现了轻微但具有统计学意义的增加。这一发现提示，谷氨酰胺代谢可能在衰老过程中扮演着独特的角色，其通量的上调或许是与衰老相关的特定生理或病理过程有关，值得在未来进行更深入的探索。

肥胖与衰老对代谢流的影响模式截然不同

鉴于肥胖常被视为加速衰老的模型，且与衰老共享一些代谢特征（如胰岛素抵抗），研究者进一步比较了年轻肥胖（ob/ob）小鼠与年龄匹配的野生型小鼠的代谢情况。结果呈现出鲜明的对比：与野生型小鼠相比，ob/ob小鼠的多种核心循环代谢通量，包括葡萄糖、乳酸和数种氨基酸的通量，均显著升高。这与在衰老小鼠中观察到的“通量稳定”现象形成了巨大反差，清晰地表明肥胖和衰老通过不同的机制影响机体代谢。肥胖状态下，代谢系统可能处于一种“亢进”或“超负荷”状态；而自然衰老过程中，机体则更倾向于维持核心代谢网络的稳态运行。

研究结论与意义

综上所述，这项研究通过精密的实验设计揭示了一个关于衰老代谢的重要规律：在哺乳动物机体中，核心代谢途径的通量（flux）具有强大的稳健性，能够抵御衰老带来的扰动而保持基本稳定。相比之下，核心代谢之外的 pathways 以及代谢物的浓度水平则更容易受到衰老的影响。这一发现将研究视角从静态的“代谢物地图”转向了动态的“代谢流交通图”，极大地深化了我们对衰老生物学本质的理解。

该研究的结论具有多重重要意义。首先，它强调了在评估代谢状态时，测量通量（flux）比单纯测量浓度能提供更具功能性的信息。其次，它明确区分了衰老和肥胖对代谢的影响，提示针对年龄相关代谢疾病的干预策略可能需要与治疗肥胖相关代谢紊乱的策略有所不同。最后，谷氨酰胺通量的特异性变化为未来研究衰老的特定分子标记和干预靶点提供了新线索。

当然，这项研究也引出了新的问题，例如这种代谢流稳定性的细胞和分子机制是什么？谷氨酰胺通量增加的功能性后果为何？这些通量变化在人类衰老中是否保守？正如论文所展望的，未来的研究工作需要进一步阐明特定通量（如谷氨酰胺）变化的细节及其与人类健康衰老和疾病的关系。这项发表于《Lab Animal》的研究无疑为衰老代谢研究领域树立了一个新的里程碑，开辟了以动态视角探索生命过程的新航向。