基于最优控制理论推演内在神经时间尺度：连接脑结构与功能的多尺度桥梁

《Nature Communications》：Inferring intrinsic neural timescales using optimal control theory

　　本文针对网络控制理论(NCT)中节点内在动力学均一化假设缺乏生物真实性的问题，开展了一项通过优化内部衰减率来推断内在神经时间尺度(INT)的研究。研究团队开发了一种数据驱动方法，优化结构连接组上区域节点的自抑制参数，发现优化后的模型不仅降低了控制能量，其推断的INT与功能磁共振成像(fMRI)测量的经验INT、基因表达及细胞类型密度显著相关，并能更好地预测个体行为。该研究为理解脑结构、功能与内在动力学之间的多尺度相互作用提供了灵活定量框架，增强了NCT的生物物理真实性。

　　

大脑如何将相对静态的解剖连接转化为瞬息万变的神经活动，是系统神经科学的核心问题。脑区的内在神经时间尺度（INT）——即神经活动波动的时间特性——被认为是连接微观细胞过程与宏观全脑动力学的关键中介。然而，传统的网络控制理论（NCT）在模拟大脑动力学时，通常假设所有脑区具有均一的自抑制强度（即衰减率），这显然与已知的神经生物学事实不符。大脑皮层不同区域在基因表达、细胞类型构成和髓鞘化程度等方面存在显著梯度差异，这些微观尺度的异质性必然导致区域间内在动力学时间尺度的不同。这种简化假设限制了NCT捕捉脑结构与功能之间复杂多尺度相互作用的潜力。

为了解决这一问题，发表在《Nature Communications》上的一项研究提出了一种创新框架。该研究由Jason Z. Kim、Linden Parkes等研究者合作完成，他们发展了一种基于最优控制理论的数据驱动方法，来推断大脑区域的固有神经时间尺度。该方法的核心思想是，将NCT模型中每个节点的内部衰减率从固定的均匀值转变为可优化的参数，通过最小化模拟状态轨迹与经验观察的脑状态之间的差异，来学习每个脑区在特定状态转换中最具生物真实性的时间尺度。

研究团队利用来自人脑连接组计划（HCP）年轻成人样本的多模态神经影像数据，从扩散磁共振成像（dMRI）构建结构连接组，并从静息态功能磁共振成像（rs-fMRI）数据中提取出七种代表性的脑共激活模式（CAP）作为脑状态。他们比较了使用传统均匀衰减率（INT_uniform）模型与使用优化衰减率（INT_optimized）模型在完成不同脑状态间转换时的表现。

关键技术方法包括：利用最优控制理论框架模拟大脑动力学；采用自动微分技术通过梯度下降优化每个节点的衰减率；使用k-means聚类从rs-fMRI时间序列中提取脑状态；利用艾伦人脑图谱（AHBA）和小鼠脑连接图谱的数据进行跨物种、跨数据集的验证；并结合脑基预测建模（BPM）分析控制能量与个体认知行为的关系。

优化区域内部动力学导致控制能量降低

研究人员发现，与INT_uniform模型相比，INT_optimized模型在完成所有42对脑状态转换时所需的控制能量（Control Energy）显著降低。这表明，通过优化衰减率来反映各脑区异质性的内在动力学，能够加强宏观结构连接与神经活动之间的耦合，使状态转换更高效。进一步的零模型分析（包括对连接组拓扑进行随机重连和对目标脑状态进行空间自相关保留的置换）表明，这种能量降低效应是连接组拓扑和脑状态空间模式共同作用、相互制衡的结果，揭示了大脑连接组的结构是为了支持其相对难以遍历的神经状态空间而高效“布线”的。

优化动力学减少控制信号的维度

研究还考察了在部分节点施加控制信号（部分控制集）的情景，这更接近经颅磁刺激（TMS）等实际神经调控技术。结果显示，INT_optimized模型能够使用比INT_uniform模型少约48%的控制节点，成功完成状态转换，且控制过程更稳定、能量更低。对连接组本征模的分析揭示了其原因：优化后的模型产生了更稀疏、特征值更多样的本征模，使得单个节点仅能激发一小部分动力学模式，从而允许使用更少的控制输入来实现对特定动力学子集的精准控制。

优化动力学与区域内在神经时间尺度相关

研究团队通过主成分分析（PCA）提取了优化衰减率跨状态转换的主要变异模式。发现第一主成分（PC1）与从rs-fMRI数据中经验测量的INT（通过自相关函数衰减滞后ACF_lag衡量）呈显著正相关。这意味着，在模型中具有较慢内在时间尺度（衰减率负值较小）的脑区，在实证数据中也表现出较慢的神经波动。这验证了模型优化的INT具有实证有效性。

优化动力学与支撑神经动力学的神经生物学测量相关

更重要的是，模型优化的INT与微观尺度的神经生物学标记物密切相关。PC1与体抑素（SST）基因表达呈正相关，而与小清蛋白（PVALB）基因表达呈负相关。进一步利用估算的细胞类型密度图发现，这种负相关主要源于PVALB阳性篮状细胞（PVALB-Basket），而PVALB阳性吊灯状细胞（PVALB-Chandelier）则与PC1正相关。此外，优化后的INT还与皮层内髓鞘含量（T1w/T2w比值）负相关，这与感觉运动区髓鞘化程度高、INT较快的已知规律一致。这些结果表明，优化后的INT成功捕捉了抑制性中间神经元空间分布模式所反映的皮层生物学梯度。

结果在数据集和物种间具有可重复性

研究结果在另一个独立的人类数据集（MICA-MICs）以及小鼠连接组（艾伦小鼠脑连接图谱）中得到了成功重复。在人类和小鼠脑中，均观察到优化后的INT与SST、PVALB基因表达及髓鞘含量具有一致的相关模式，证明了这种多尺度关联在物种间的保守性。

优化区域内部动力学改善认知预测

最后，研究者将模型应用于HCP-YA中960名个体的被试水平数据。发现个体在静息态下更频繁出现的状态转换，其模型优化的INT与经验INT的耦合程度更强。更重要的是，利用INT_optimized模型计算出的个体化控制能量，在预测一系列认知行为任务表现时，其预测精度显著高于基于INT_uniform模型的预测。这表明考虑区域异质性内在动力学的模型，能更好地捕捉与行为相关的个体差异。

该研究通过将最优控制理论与数据驱动优化相结合，成功地推演出具有生物合理性的全脑内在神经时间尺度图谱。研究结论表明，大脑区域的内在动力学并非均一不变，而是包含一个受连接组拓扑约束的“稳定”成分和一个响应特定认知需求而灵活调整的“动态”成分。优化后的INT模型不仅降低了状态转换的控制能量，实现了更稀疏、更高效的控制，而且与跨尺度的实证生物学指标（包括基因表达、细胞类型密度和髓鞘含量）紧密关联。这项工作极大地增强了网络控制理论的生物物理真实性，为在体、无创地研究个体化、情境依赖的神经时间动力学提供了强大工具，并在连接宏观脑网络结构与微观神经生物学基础之间架起了一座新的桥梁。其方法论框架的灵活性，为未来研究发育、衰老、精神疾病中的脑动力学变化，以及优化神经调控策略开辟了新的道路。