综述：简单分子发挥作用：短肽在延缓衰老中的新作用

《npj Aging》：Simple molecules make difference: short peptides play a novel role in slowing senescence

　　本综述系统阐述了由核基因组、线粒体基因组及病毒基因组中小开放阅读框（sORFs）编码的短肽（通常<100个氨基酸）作为衰老核心标志物（如线粒体功能障碍、蛋白质稳态失衡等）关键调控因子的新兴角色。文章跨物种（从线虫到哺乳动物）总结了代表性短肽（如MOTS-c、Humanin、myoregulin）通过精确靶向SERCA泵、BAX复合物等延缓衰老的机制，并展望了其在延长健康寿命（healthspan）方面的转化潜力（如工程化变体、基因疗法）。

　　

引言

衰老是伴随细胞功能逐渐衰退的不可逆生物学过程，与心血管疾病、阿尔茨海默病等多种年龄相关疾病的发生密切相关。传统研究集中于DNA损伤、端粒损耗等经典通路，而近期研究发现，一类被称为“暗蛋白质组”的短肽分子，正作为一种非经典的长寿与衰老调控因子崭露头角。这些由小开放阅读框（sORFs）编码的短肽，尽管分子简单，却在调节线粒体功能、应激反应、凋亡和代谢等基本生命过程中展现出强大的靶向作用。

短肽概述

短肽通常指长度小于100个氨基酸的微型肽，包括仅由2-10个氨基酸组成的寡肽（如胰岛素）。由于基因组注释偏见和技术限制，它们长期被低估。随着核糖体图谱分析、质谱技术和生物信息学的进步，大量从sORFs翻译而来的保守短肽得以鉴定。这些简单的生物分子根据功能可分为信号肽、载体肽、神经递质抑制肽等（见表1）。它们定位于线粒体、内质网、细胞核等关键区室，通过调节酶活性、改变膜动力学或作为信号配体发挥作用。例如，线粒体衍生肽（MDPs）如Humanin（24个氨基酸）和MOTS-c（16个氨基酸）分别通过调节IGF-1和AMPK通路来调控代谢和应激反应；内质网驻留的微肽如PIGBOS则通过控制ER-线粒体串扰来调节凋亡。

短肽在衰老及细胞间信号传导中的作用

短肽通过调控核心衰老通路发挥功能。它们起源于核基因组或胞质基因组区域，例如上游开放阅读框（uORFs）、非翻译区（UTRs）或非编码RNA（如长链非编码RNA、环状RNA）。uORF编码的肽可通过调节核糖体扫描来控制下游主要ORF的翻译；而像CYREN这样的肽则通过调节Ku复合物活性来促进DNA修复。线粒体和分泌细胞器中的短肽在细胞稳态中尤为关键。MOTS-c通过激活AMPK来增强葡萄糖代谢和氧化应激抵抗；Humanin则通过抑制BAX来抑制凋亡。内质网定位的微肽如PIGBOS通过维持蛋白质稳态来对抗衰老。这些肽的结构简约性使其能够以高特异性影响发育、免疫、代谢和细胞稳态，例如仅46个氨基酸的myoregulin即可精确抑制SERCA泵而无脱靶效应。

短肽在多种衰老模型中的新功能

在模式生物研究中，短肽的抗衰老作用显示出进化保守性。在秀丽隐杆线虫中，MOTS-c的同源物MOAG-4通过AMPK依赖性代谢重编程使寿命延长超过20%；果蝇中由胶质细胞分泌的微肽Imp-L2可调节胰岛素/IGF信号，延缓肌肉衰老。在哺乳动物中，组织特异性微肽精准调控衰老标志。骨骼肌表达的myoreglin和DWORF通过竞争性调节SERCA泵活性来维持钙稳态，预防年龄相关性萎缩；脑中富含于星形胶质细胞的肽PEPC7通过抑制NF-κB转位来减少神经炎症。值得注意的是，肠道衍生的肽激素如GLP-1（胰高血糖素样肽-1）不仅是葡萄糖调节剂，更是衰老的强效系统性调节剂。GLP-1受体激动剂可延长小鼠寿命，延缓认知衰退，并减少多个组织中的衰老细胞负担。

衰老器官中的组织靶向短肽

短肽通过保守的器官特异性通路延缓组织变性。钙调节微肽myoreglin通过抑制SERCA泵维持哺乳动物骨骼肌功能，其作用与果蝇的sarcolamban类似，后者的过表达可防止年龄相关的运动能力下降。在心血管系统中，心脏微肽DWORF通过取代SERCA抑制因子来增强老年小鼠的心脏收缩力。甚至在植物中，拟南芥的RTF4肽通过调节油菜素内酯信号延迟干旱胁迫下的叶片衰老。一些参与成纤维细胞胶原合成的短肽可作为生长因子激活激酶C，促进细胞生长和迁移，如棕榈酰寡肽和五肽-3已被报道可延缓皮肤衰老，提升皮肤紧致度和年轻外观。

结论与展望

短肽研究标志着衰老研究范式的转变，即从将衰老视为不可避免的损伤级联，转变为认识到它是一个受短肽动态调控的过程。尽管前景广阔，但短肽的检测、功能解析和临床转化仍面临挑战，包括低丰度肽的检测困难、功能验证的严谨性以及肽不稳定性等。未来的治疗模式可能包括直接肽药物（稳定化或缀合类似物）、基因或mRNA为基础的表达（如AAV、mRNA-LNP）、小分子模拟物等。通过展示最小序列如何对核心衰老机制施加高度特异性控制，短肽架起了分子简单性与系统韧性之间的桥梁。随着方法学的创新和机制的深入剖析，它们有望成为一类新型的衰老保护剂，补充现有方法以延缓衰老和治疗年龄相关疾病。