《Neuroscience》：A hyperexcited basolateral amygdala complex state determines the hippocampal structural plasticity associated with the reconsolidation of a fear memory
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本研究探究蓝斑核（BLA）过度兴奋对海马体（DH）结构可塑性的影响，通过局部注射GABA受体拮抗剂BIC引发BLA过度兴奋，发现其阻碍恐惧记忆的 destabilization/reconsolidation过程，而NMDA受体调节剂D-环胞菌素（DCS）可逆转该效应，为创伤后应激障碍治疗提供新靶点。
玛丽亚·坎德拉·索萨（María Candela Sosa）|拉米罗·科马斯·穆蒂斯（Ramiro Comas Mutis）|梅利莎·里瓦·加尔吉乌洛（Melisa Riva Gargiulo）|艾琳·德莉亚·马蒂赫纳（Irene Delia Martijena）|克里斯蒂安·路易斯·本德（Crhistian Luis Bender）|加斯顿·迭戈·卡尔法（Gastón Diego Calfa）
IFEC-CONICET，奥托·奥辛格药理学系（Departamento de Farmacología Otto Orsingher），科尔多瓦国立大学化学科学学院（Facultad de Ciencias Químicas），哈亚-德拉托雷-梅迪纳阿连德校区（Haya de la Torre y Medina Allende），科尔多瓦市大学城（Ciudad Universitaria），5000科尔多瓦，阿根廷
摘要
由于记忆处理过程中的可塑性丧失，对创伤性事件的反应不足可能导致创伤后应激障碍（PTSD）等疾病的发作。研究表明，在恐惧记忆编码之前经历急性压力会改变该记忆的可塑性，使其无法进行不稳定化/再巩固过程，而这一过程对记忆的维持和更新至关重要。此外，研究还发现无法逃避的压力会通过破坏基底外侧杏仁核复合体（BLA）中的GABA能抑制作用，引发过度兴奋状态。
在本研究中，我们试图阐明局部注射双苦瓜碱（BIC）引起的BLA过度兴奋对海马结构可塑性的影响，以及这种影响是否可以通过调节NMDA受体来预防或逆转。与先前的研究结果一致，树突棘和行为实验提供了有力证据，表明BLA过度兴奋会以类似于压力暴露的方式改变海马背侧区（DH）在记忆再巩固中的作用。这进一步证实了BLA与DH在信息处理过程中存在关键相互作用。通过在海马记忆再激活前注射D-环丝氨酸（NMDA受体激动剂），可以逆转BIC的影响。这可能为治疗与对负面情绪事件适应不良相关的疾病提供新的治疗靶点。
引言
一旦形成条件反射恐惧记忆，暴露于条件刺激会引发恐惧反应（Pape和Pare，2010年）。在某些情况下，这种再激活会使记忆痕迹进入不稳定状态，随后通过蛋白质合成进入一个新的稳定化过程，即再巩固过程（Nader等人，2000年；Dudai等人，2006年；Schwabe等人，2014年；Ortiz等人，2019年）。如先前研究所示，这一过程发生在有限的时间窗口内，在此期间记忆容易受到药物（例如普萘洛尔或咪达唑仑）和行为（例如消退训练）干预的影响，从而导致遗忘（Tronson和Taylor，2007年；Lee，2008年；Kindt等人，2009年；Bustos等人，2010年；Pi?eyro等人，2013年）。因此，有人推测记忆再激活所诱导的可塑性窗口可以为操纵记忆痕迹提供机会，从而为治疗与适应性恐惧反应相关的疾病发现新的治疗靶点（Phelps和Hofmann，2019年）。
然而，研究表明，在条件恐惧形成之前或之后立即经历负面情绪事件（如 immobilization stress）会形成难以被不稳定化/再巩固过程影响的牢固记忆（Bustos等人，2010年；Giachero等人，2013年）。因此，压力暴露使记忆痕迹对操纵和干扰因素具有抵抗力，这是创伤记忆的特征（Kindt等人，2009年；Bustos等人，2010年；Bender等人，2018a；Comas Mutis等人，2021年）。
该领域的一个紧迫问题是，参与恐惧条件反射的神经回路如何传递信息，以决定行为反应的有效性，进而实现对挑战性情况的动态适应（Pape和Pare，2010年）。在这方面，基底外侧杏仁核（BLA）是调节恐惧记忆的关键脑区（LeDoux，2000年；Phelps和LeDoux，2005年），多项探索性研究表明，焦虑相关疾病患者的BLA存在典型的过度活跃现象（Shin和Liberzon，2010年；Brown等人，2025年）。此外，实验结果表明，一次压力暴露会导致BLA中的GABA能抑制作用减弱（Martijena等人，2002年），从而引发杏仁核的过度兴奋状态（Rodriguez Manzanares等人，2005年；Rosenkranz等人，2010年；Liu等人，2014年）。如前所述，这会导致记忆灵活性丧失（Bender等人，2018a；Bender等人，2018b；Comas Mutis等人，2021年）。
有趣的是，研究表明，针对BLA的亚惊厥剂量双苦瓜碱（BIC，一种GABAa受体拮抗剂）能够模拟压力暴露的效果，阻碍不稳定化/再巩固过程的发生（Espejo等人，2017年）。此外，先前的研究还发现，海马背侧区（DH）的CA1区域在恐惧记忆不稳定化/再巩固过程中表现出树突棘表达的特定重排。研究还证明，这种动态变化可以被压力暴露所抑制，并可通过BLA的药物治疗进行调节（Comas Mutis等人，2021年）。基于此，我们探讨了BLA过度兴奋状态是否会对海马结构可塑性产生影响。
值得注意的是，先前的研究证明，部分NMDA受体激动剂D-环丝氨酸（DCS）可以恢复记忆障碍并逆转再巩固阻断剂的效果（Bustos等人，2010年；Espejo等人，2016年；Espejo等人，2017年；Ojima等人，2024年；Soares等人，2024年）。因此，我们在记忆再激活前对先前接受BIC处理的动物注射DCS，以重置与恐惧记忆再巩固相关的海马结构可塑性。这突显了BLA-DH回路在不稳定化/再巩固过程中的关键作用。
实验部分
实验动物
所有实验均使用来自我们繁殖系的290–320克重的雄性Wistar大鼠。虽然仅使用雄性动物可能限制研究结果的普适性，但我们认为这里的研究发现仍然具有价值，并将在讨论部分讨论相关比较和局限性。
大鼠被分组饲养，每笼3–4只，提供充足的食物和水，处于12小时光照/黑暗周期（早上7点开启灯光）环境中。
BLA内注射双苦瓜碱会改变与恐惧记忆不稳定化/再巩固相关的海马结构可塑性
我们研究了药物诱导的BLA过度兴奋状态（Giachero等人，2015年；Espejo等人，2017年）是否会影响伴随恐惧记忆再巩固的海马背侧区（DH）的结构可塑性（Comas Mutis等人，2021年）。
首先，我们在实际实验条件下测试了BLA内注射双苦瓜碱是否会导致药物对恐惧记忆再巩固的干扰作用减弱（Espejo等人，2017年）。
讨论
该领域的一个主要问题是，特定脑区中厌恶记忆信息处理的变化如何向下游结构传递信号，以帮助个体应对挑战性情况。
我们的研究提供了重要证据，表明BLA对海马背侧区（DH）在恐惧记忆再巩固中的影响至关重要。
BLA是参与厌恶体验处理的主要脑区之一（Fanselow等人）
资金支持
SECyT-UNC（科尔多瓦国立大学科技秘书处）；CONICET（阿根廷国家科学技术研究委员会）；FONCYT（阿根廷国家科学技术研究基金-国家科学技术促进机构）。
利益冲突声明
作者声明没有已知的财务利益冲突或个人关系可能影响本文的研究结果。
致谢
SMC、CMR、RGM、MID、BCL和CGD感谢CONICET和UNC的支持。
我们还要感谢Lorena Mercado、Estela Salde、Leandro Oliveros、Cecilia Sampedro、Carlos Mas、Javier Reparaz、Nicolas Jaime Albarrán和Yanina Altamirano提供的技术协助。
