卡塔尔真实世界研究：Delandistrogene Moxeparvovec基因治疗杜氏肌营养不良症的安全性及临床结局分析

《Gene Therapy》：Real-world experience with gene therapy in Duchenne muscular dystrophy center readiness and patients safety: report from Qatar

　　本研究针对杜氏肌营养不良症（DMD）缺乏疾病修饰疗法的临床难题，报道了卡塔尔中心对8例4-11岁DMD患者实施Delandistrogene Moxeparvovec（Elevidys）基因治疗的临床经验。通过标准化围输注期管理方案，研究发现基因治疗可显著降低血清CK水平（平均下降44%），且未出现心肌炎等严重不良反应，证实了该疗法在真实世界中的安全性及潜在临床效益，为DMD的早期干预提供了重要循证依据。

　　

杜氏肌营养不良症（Duchenne Muscular Dystrophy, DMD）是一种X连锁隐性遗传的神经肌肉疾病，由于DMD基因突变导致肌营养不良蛋白（dystrophin）缺失，进而引发进行性肌肉变性、运动功能丧失和早发性死亡。全球每3500-5000名活产男婴中即有1例患者，传统治疗以糖皮质激素和支持疗法为主，但无法逆转疾病进程。2023年6月，美国食品药品监督管理局（FDA）加速批准了首款基因疗法Delandistrogene Moxeparvovec（商品名Elevidys），用于4-5岁 ambulant（可行走）DMD患儿，次年又将适应症扩展至4岁以上非 ambulant患者。这一突破性疗法通过AAVrh74病毒载体递送微肌营养不良蛋白（micro-dystrophin）编码基因，旨在从根源上修复肌肉功能。

在此背景下，卡塔尔西德拉医学中心的Mahmoud Fawzi Osman等学者开展了该国首项DMD基因治疗真实世界研究，论文发表于《Gene Therapy》。研究团队通过回顾性分析2024年6月至12月期间接受Elevidys治疗的8例4-11岁DMD患儿临床数据，系统评估了疗法的安全性、生物标志物动态变化及短期功能结局。

研究方法核心包括：①基于电子病历回顾性收集患者人口学、基因型及临床数据；②严格遵循FDA准入标准，排除AAVrh74中和抗体阳性、外显子8/9缺失及中重度心肌病患儿；③标准化围治疗期管理，涵盖预输注抗体筛查、糖皮质激素阶梯方案（输注前2天至后3个月维持2 mg/kg/d泼尼松龙）、PICU监护及每周随访；④多维疗效评估体系，包括肌酸激酶（CK）、心肌肌钙蛋白I（Troponin I）等生物标志物连续监测（30周），以及North Star Ambulatory Assessment（NSAA）、10米步行测试（10MWT）等功能量表。

研究结果

生物标志物动态变化

血清CK水平在输注后2周内平均下降44.1%，第4周达最低值，但第7周出现84.2%反弹，提示治疗初期存在肌肉修复与适应性波动。

肝酶（ALT/AST）呈早期下降后波动，年轻患者（≤6岁）在24-26周出现ALT峰值，而年长患儿GGT水平持续升高。年龄分层分析显示，年轻患者CK基线更高且波动显著，年长组Troponin I在1、3周出现短暂升高，反映不同疾病阶段器官响应差异。

心脏安全性

所有患者输注后心电图、超声心动图参数（左室射血分数LVEF、组织多普勒）均维持正常，仅1例基线Troponin I轻度升高（51 ng/L）者数值稳定，未出现心肌炎临床或实验室证据。

功能结局

4例可评估患儿中，2例NSAA评分改善，1例因激素相关性体重增加（3.5 kg）导致评分下降，但10MWT和起立时间同步改善；2例非 ambulant患者无法进行NSAA评估，凸显功能量表的年龄与病情阶段局限性。

讨论与意义

本研究首次证实Elevidys基因疗法在中东人群中的短期安全性，其生物标志物响应模式与全球临床试验（如EMBARKⅢ期研究）一致。年轻患儿更显著的CK波动可能映射活跃的肌肉重塑过程，而年长组一过性Troponin I升高警示需加强心脏监测。尽管功能改善存在异质性（如NSAA与定时测试结果不完全同步），但 caregiver（照护者）反馈的积极功能变化支持疗法潜力。研究局限性包括小样本量（n=8）、短随访期（30周）及国际患者失访，未来需延长观察以明确长期疗效。该实践为资源有限地区开展复杂基因治疗提供了标准化管理范本，凸显多学科协作、个体化激素方案及家庭教育的核心价值。