《Signal Transduction and Targeted Therapy》：Preoperative pembrolizumab (anti-PD-1 antibody) combined with chemoradiotherapy for esophageal squamous cell carcinoma: a phase 1/2 trial (PALACE-2)
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编辑荐读针对可切除局晚食管鳞癌（ESCC）远处复发难题，PALACE-2多中心Ⅰ/Ⅱ期试验将PD-1抑制剂pembrolizumab嵌入CROSS方案，pCR率达43.2%，1年DFS 91.1%。单细胞测序首次发现IL-6低水平与CD4细胞毒性T细胞扩增可预测疗效，小鼠模型证实抗IL-6联合PD-1阻断显著抑瘤，为优化新辅助免疫策略提供新靶点。
食管鳞癌（ESCC）是“中国特色”高发肿瘤，全球一半以上新发病例集中在长江以北。尽管CROSS方案将新辅助放化疗（nCRT）后病理完全缓解（pCR）率提升至49%，远处复发仍高达70%–80%，成为术后患者最大的“隐形杀手”。免疫检查点抑制剂（ICI）在晚期ESCC中已显锋芒，但把PD-1抑制剂提前到术前“火线”能否剿灭微转移、降低远处复发，一直缺乏大样本前瞻性证据。PALACE-2试验由此启动，试图回答：在可切除局晚ESCC中，术前pembrolizumab联合nCRT（PPCT）是否安全可行？能否超越历史pCR？肿瘤微环境（TME）如何被重塑？有没有预测疗效的“指南针”？
2019年1月至2023年9月，来自上海交通大学医学院附属瑞金医院、国家癌症中心、南昌大学第一附属医院的143例患者入组，最终125例完成McKeown或Ivor-Lewis食管癌切除术。结果显示：pCR率43.2%（54/125），主要病理缓解（mPR）率78.4%，1年无病生存（DFS）91.1%，1年总生存（OS）96.5%，数据与CROSS/NEOCRTEC5010历史对照相当。安全性方面，75.7%患者出现≥3级不良事件，最常见为淋巴细胞减少（74.3%），但手术率89.3%，R0切除率96.8%，未显著增加外科并发症。研究同步采集11例PPCT后肿瘤、9例nCRT后肿瘤及8例治疗前基线样本，完成16.9万细胞单细胞转录组测序，首次绘制出ESCC新辅助免疫放化疗的TME动态图谱。
关键技术方法
多中心单臂Ⅰ/Ⅱ期临床试验（NCT03792347，NCT04435197）＋单细胞RNA测序（scRNA-seq）＋皮下小鼠ESCC模型（mEC25细胞系）＋细胞因子蛋白芯片＋ELISA验证。
研究结果
pCR率与生存：PPCT组pCR 43.2%，1年DFS 91.1%，1年OS 96.5%，中位随访17.4个月未达中位DFS/OS。
安全性：≥3级AE发生率75.7%，主要为淋巴细胞减少；5例因毒性未手术，术后吻合口瘘11.2%，90天死亡率0.8%。
TME重塑：PPCT/nCRT均显著降低上皮细胞比例，增加基质细胞；中性粒细胞（尤其是ISG15、VEGFA免疫抑制亚群）显著减少，CD8T细胞显著增加。
肿瘤特异性T细胞：PPCT-pCR组CXCL13CD8T及CXCL13CD4T细胞比例显著高于nCRT-pCR组，肿瘤反应性评分最高。
CD4细胞毒性亚群：PPCT-pCR组细胞毒性CD4T（高表达GZMA、PRF1、IFN-γ）比例升高，免疫抑制性TNFRSF9Treg减少。
IL-6预测价值：基线血清IL-6水平低者更易获得pCR；IL-6体外抑制CD4T细胞毒性分子表达；小鼠模型中抗IL-6联合抗PD-1显著增强抑瘤效应，提高CD4CTL比例。
结论与讨论
PALACE-2以目前最大样本量证实，将pembrolizumab嵌入标准nCRT对可切除局晚ESCC安全可行，pCR与短期生存不劣于历史最佳数据，且未增加手术风险。单细胞图谱揭示，PPCT通过“清扫”免疫抑制性中性粒细胞、扩增肿瘤特异性CXCL13T细胞、催生细胞毒性CD4T细胞实现肿瘤清除。基线IL-6水平成为可量化的疗效“风向标”，其机制与IL-6–STAT3信号阻碍CD4T细胞毒性分化有关。小鼠实验提示，抗IL-6抗体可突破免疫耐药，与PD-1抑制剂产生协同。未来Ⅲ期研究（PALACE-3等）若以远处复发率和长期生存为主要终点，并探索IL-6阻断联合策略，有望把ESCC新辅助治疗推向“免疫放化疗＋精准靶向”时代。
