循环肿瘤细胞作为CDC25B磷酸酶抑制剂治疗晚期胃癌预后生物标志物的作用研究

《Scientific Reports》：Circulating tumor cells as prognostic biomarkers in advanced gastric cancer treated with CDC25B phosphatase inhibitors

　　本研究针对晚期胃癌缺乏有效疗效监测指标的临床难题，开展了一项随机Ⅱ期临床试验，探讨CDC25B磷酸酶抑制剂Menadione联合XELOX方案对循环肿瘤细胞（CTC）动态变化的影响。结果显示，Menadione联合治疗可显著降低CTC数量，且CTC应答者总体生存期（OS）和无进展生存期（PFS）显著改善，表明CTC可作为CDC25B靶向治疗疗效预测的重要生物标志物，为晚期胃癌个体化治疗提供新策略。

　　

在全球癌症负担中，胃癌（Gastric Cancer, GC）始终是消化系统最具侵袭性的恶性肿瘤之一。其发病率位居全球第五，死亡率高居第七，患者5年生存率在美国仅为31%，英国更低至12%。晚期胃癌患者若不接受治疗，中位总生存期（Overall Survival, OS）仅有3至5个月，即便采用以铂类-氟尿嘧啶为基础的双药化疗方案（如XELOX：卡培他滨联合奥沙利铂），中位生存期也仅能延长至6-14个月。当前，除癌胚抗原（CEA）和糖类抗原199（CA199）外，晚期胃癌仍缺乏理想的外周血生物标志物用于疗效监测和预后判断，这成为临床实践中的一大难点。

在此背景下，循环肿瘤细胞（Circulating Tumor Cells, CTCs）——即从原发或转移灶脱落进入血液循环的肿瘤细胞——逐渐成为液体活检领域的热点。研究表明，CTC不仅可在胃癌诊断初期被检出，其数量变化还与疾病进展和生存结局密切相关。尤其值得关注的是，一部分CTC表达干细胞标志物（如CD44、ALDH1），具备更强的生存、自我更新和转移潜能。然而，CTC在胃癌靶向治疗动态监测中的价值，尤其是与新型分子靶点联用时的作用，仍有待深入探索。

CDC25B磷酸酶作为细胞周期调控家族的关键成员，通过去磷酸化CDK1（Cyclin-dependent kinase 1）上的pThr14和pTyr15位点，推动细胞由G2期进入M期，其在多种肿瘤（包括胃癌）中过度表达，与肿瘤发生发展密切相关。Menadione（维生素K3类似物）作为一种CDC25B磷酸酶抑制剂，在临床前研究中显示出抑制胃癌生长的潜力。然而，其在随机临床试验中与标准化疗方案联用对CTC动态及患者生存的影响尚未明确。

为此，巴西帕拉联邦大学等机构的研究团队在《Scientific Reports》发表了一项随机、开放标签的Ⅱ期临床试验结果，旨在评估Menadione联合XELOX方案对比单用XELOX在晚期胃癌患者中的疗效，并重点分析CTC计数变化与患者预后的关系。

研究人员在巴西奥菲尔洛约拉医院开展该项研究，共纳入107例未经系统性治疗的晚期胃腺癌患者，按1:1随机分入Menadione+XELOX组或XELOX单药组。治疗组患者在接受XELOX（奥沙利铂130 mg/m² d1+卡培他滨2000 mg/m² d1-14）基础上，加用Menadione（2.5 g/m²）口服。研究采用SET-iFISH技术（集成减法富集与免疫荧光原位杂交）检测CTC，定义基线CTC≥5个/7.5 mL全血为CTC阳性，治疗后CTC数量下降≥50%为CTC应答（CTC-resp），反之为无应答（No CTC-resp）。主要研究终点为CTC动态变化，次要终点包括无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。

关键技术方法包括：采用SET-iFISH技术从患者外周血中富集并鉴定CTC（DAPI⁺/CD45^-/PanCK⁺/HER2⁺），通过RECIST 1.1标准评估肿瘤影像学反应，使用Kaplan-Meier法和Cox回归模型分析生存数据，样本来源于前瞻性随机临床试验队列。

CTC计数随时间的变化

研究显示，两组患者在基线时CTC水平无显著差异。随着治疗时间延长，Menadione+XELOX组CTC数量下降趋势更为显著。至治疗15个月时，两组CTC计数与时间呈强相关（Menadione组r=0.934，XELOX组r=0.923），提示CTC动态可有效反映治疗应答。

CTC形态学改变

SET-iFISH检测显示，Menadione治疗后CTC中上皮标志物细胞角蛋白（PanCK）和HER2信号强度减弱，细胞形态更趋圆形，提示CDC25B抑制可能诱导CTC发生表型转变。

总体生存分析

在Menadione组，CTC无应答者死亡风险随治疗时间显著上升，6个月时风险比（HR）为7.47，9个月时达9.91，12个月时最高为32.2（均p<0.001）。XELOX单药组也呈现类似趋势，12个月时HR为18.70。结果表明CTC应答是OS的独立预测因子。

无进展生存分析

Menadione组CTC无应答者在3个月时疾病进展风险即升高（HR=2.28），9个月时HR达11.2，15个月时为10.50。XELOX组进展风险亦随治疗时间逐步上升，15个月时HR为5.69。证实CTC应答与PFS显著相关。

本研究通过前瞻性随机试验证实，Menadione联合XELOX方案可显著降低晚期胃癌患者CTC数量，且CTC动态变化与生存结局密切相关。CDC25B抑制剂不仅增强化疗疗效，也为CTC作为实时疗效监测工具提供分子基础。尽管该研究因样本量限制需Ⅲ期试验进一步验证，其结果首次揭示CTC在CDC25B靶向治疗中的预后价值，为晚期胃癌个体化治疗和动态监控策略制定提供重要依据。未来结合肿瘤异质性与分子标志物分析，有望进一步明确获益人群，推动精准医疗在胃癌领域的应用。