综述：人内源性逆转录病毒在泌尿生殖系统癌症中的表达、调控及功能

《Cell Death Discovery》：The expression, regulation, and function of human endogenous retroviruses in genitourinary cancers

　　本综述系统阐述人内源性逆转录病毒（HERVs）在泌尿生殖系统肿瘤中的新型作用机制：通过表观遗传失调（DNA低甲基化/H3K9me3修饰）激活病毒模拟（viral mimicry）通路，驱动前列腺癌（HERV-K）、肾细胞癌（HERV-E）、膀胱癌（miR-4454）和睾丸生殖细胞肿瘤的免疫微环境重塑。重点探讨了HERV衍生的生物标志物在免疫检查点抑制剂（ICIs）疗效预测、T细胞受体（TCR）疗法靶点开发等临床转化前景。

　　

内源性逆转录病毒：从基因组“化石”到肿瘤调控因子

人类内源性逆转录病毒（HERVs）作为古老逆转录病毒感染的基因组遗迹，约占人类基因组的8%。在正常生理状态下，大多数HERVs通过DNA甲基化和组蛋白修饰保持表观遗传沉默。然而，在环境刺激或表观遗传失调条件下，HERVs的重新激活可通过病毒模拟、免疫调节和插入突变等机制参与肿瘤发生。

HERVs的表观遗传调控机制

DNA低甲基化是驱动HERVs去抑制的关键因素。在黑色素瘤中，HERV-K表达升高与LTR区域低甲基化直接相关。组蛋白修饰同样发挥复杂调控作用：组蛋白乙酰化通常促进染色质开放和HERVs转录激活，而H3K9三甲基化则介导转录抑制。值得注意的是，组蛋白乙酰转移酶Tip60可通过正调控SUV39H1和SETDB1甲基转移酶促进H3K9me3沉积，从而抑制结直肠癌细胞中HERVs的表达。

HERVs介导的致癌机制

表观遗传去抑制通过双重机制驱动肿瘤发生：一方面，基因组DNA低甲基化重新激活LTR元件，使其作为原癌基因的替代启动子或增强子。在霍奇金淋巴瘤中，THE1B LTR低甲基化驱动集落刺激因子1受体（CSF1R）的异常表达。另一方面，去抑制的HERVs转录本形成双链RNA（dsRNA），激活MAVS-IRF3/STAT1信号通路，诱导I型干扰素反应和免疫细胞招募，但同时上调PD-L1建立代偿性免疫抑制。

前列腺癌中的HERVs

HERV-K（HML-2）在前列腺癌中呈现雄激素反应性表达特征。研究发现HERV-K_22q11.23位点的表达受LTR低甲基化和雄激素受体共同调控。值得注意的是，HERV-K GAG蛋白在晚期前列腺癌中可诱发特异性免疫反应，提示其作为免疫治疗靶点的潜力。此外，电离辐射和砷暴露等环境因素可通过表观遗传改变诱导HERVs去抑制，可能促进前列腺癌发展。

肾细胞癌中的HERVs

透明细胞肾细胞癌（ccRCC）中HERV-E包膜基因的肿瘤特异性表达尤为突出。缺氧诱导因子（HIF）直接上调多种ERVs的表达，其中部分ERV衍生肽可通过HLA分子呈递并激发T细胞反应。尤为重要的是，PBRM1失活通过HIF1α/2α依赖性方式负调控HERVERI超家族表达，但这一现象与肿瘤微环境异质性密切相关：在低氧条件下，HERV-E过表达诱导T细胞耗竭标志物（TIM-3/LAG-3），而在T细胞浸润的肿瘤区域，PBRM1缺失通过激活cGAS-STING通路增强对免疫检查点抑制剂的反应。

膀胱癌中的HERVs

HERV-W Env（合胞素-1）在75.6%的膀胱尿路上皮癌中过表达，其机制与3'-LTR的142T>C突变导致转录因子c-Myb结合增强相关。此外，HERV-H衍生的miR-4454通过靶向抑癌基因DNAJB4和SASH1促进非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）进展。吸烟可促进正常尿路上皮中HERVs转录，这可能是吸烟导致膀胱癌发生的重要机制之一。

睾丸生殖细胞肿瘤中的HERVs

精原细胞瘤中全基因组DNA低甲基化与HERVs表达上调、CD8⁺淋巴细胞浸润和干扰素-α信号增强密切相关。HERV-K编码的稳定信号肽可能与肿瘤免疫逃逸有关，而合胞素-1启动子U3区低甲基化是其肿瘤特异性激活的前提条件。

临床转化前景

HERVs在泌尿生殖系统肿瘤中展现出重要的临床价值。在ccRCC中，基于ERV的表达分层模型可预测免疫检查点抑制剂疗效；针对HERV-E的TCR工程化T细胞疗法在临床前研究中显示出显著抗肿瘤活性。在前列腺癌中，HERV-K GAGRNA和蛋白水平联合PSA检测可提高诊断敏感性。未来研究重点包括验证HERV衍生新抗原在免疫治疗平台中的安全性、优化表观遗传 priming策略以增强病毒模拟效应，以及通过多中心队列建立标准化的HERV特征作为临床生物标志物。