综述：了解益生菌在口腔癌预防中的潜力：微生物调节的简短综述

《Hormones & Cancer》：Understanding the potential of probiotics in oral cancer prevention: a short review on microbial modulation

　　这篇综述系统阐述了口腔微生物群（特别是具核梭杆菌和牙龈卟啉单胞菌）通过慢性炎症、免疫逃逸和代谢重编程等机制促进口腔鳞状细胞癌（OSCC）发生发展的最新证据。重点探讨了益生菌（如植物乳杆菌、唾液链球菌等）通过抑制致癌菌、调节免疫平衡（如增强CD8+T细胞浸润）和调控关键信号通路（如PTEN/MAPK、NF-κB）实现口腔癌预防的潜力，为微生物靶向干预策略提供了理论依据。

　　

引言

口腔鳞状细胞癌（OSCC）作为最常见的口腔恶性肿瘤，五年生存率长期低于50%，其防治面临严峻挑战。除烟草、酒精等传统危险因素外，近年研究发现口腔微生物群在OSCC发生发展中扮演关键角色。口腔中定植的700多种微生物构成复杂生态系统，其平衡状态（菌群稳态）与口腔健康密切相关。当菌群失调发生时，具核梭杆菌（Fusobacterium nucleatum）和牙龈卟啉单胞菌（Porphyromonas gingivalis）等致病菌过度增殖，通过诱发慢性炎症、促进上皮间质转化（EMT）和干扰免疫监视等机制推动癌变进程。

口腔微生物群在癌症发展中的作用

测序研究显示，从健康黏膜到癌前病变再到OSCC的演变过程中，保护性菌群（如奈瑟菌属）逐渐减少，而具核梭杆菌和牙龈卟啉单胞菌等致病菌显著富集。这些微生物通过多重机制协同促进肿瘤发生：

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  慢性炎症与免疫逃逸：微生物持续激活Toll样受体和核因子κB（NF-κB）通路，导致白细胞介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等促炎因子过量分泌，营造促血管生成和免疫抑制的微环境。具核梭杆菌还可通过Fap2蛋白与T细胞免疫受体（TIGIT）结合，直接抑制细胞毒性T细胞功能。
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  上皮间质转化与干性维持：具核梭杆菌通过结合E-钙黏蛋白激活β-连环蛋白通路，上调MYC和CCND1基因；牙龈卟啉单胞菌则通过NOD1/KLF5/SCD1轴促进脂质合成，增强肿瘤干细胞特性。
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  代谢重编程：最新蛋白质组学研究发现，具核梭瘤菌能将宿主谷氨酸转化为丁酸盐，同时上调肿瘤细胞中SLC7A11表达，形成"代谢共生"关系，支持细菌定植和肿瘤生长。
  

益生菌在口腔癌预防中的作用机制

益生菌通过多维度作用对抗微生物驱动的致癌过程：

1. 1.
   病原菌抑制与微生物拮抗：唾液链球菌K12产生的羊毛硫抗生素（如salivaricin A/B）可特异性抑制具核梭杆菌的细胞壁合成。工程化益生菌（如表达导向抗菌肽gAMP的乳酸乳球菌）能精准清除致病菌而不破坏共生菌群。
2. 2.
   免疫调节与炎症控制：植物乳杆菌等菌株可下调IL-6、TNF-α等促炎因子，同时增强自然杀伤（NK）细胞活性和CD8⁺T细胞浸润。在口咽癌模型中，唾液链球菌与抗PD-1疗法联用显著提升疗效。
3. 3.
   直接抗肿瘤效应：植物乳杆菌通过上调PTEN和抑制MAPK通路诱导OSCC细胞凋亡；唾液乳杆菌REN菌株在4-硝基喹啉-1-氧化物（4NQO）诱导的大鼠口腔癌模型中，通过降低环氧合酶-2（COX-2）和增殖细胞核抗原（PCNA）表达抑制肿瘤生长。

具有潜力的益生菌菌株

不同菌株通过特异性机制发挥抗癌作用：

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  植物乳杆菌：在体外和小鼠模型中均显示抑制具核梭杆菌、诱导肿瘤细胞凋亡的双重功效。
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  唾液乳杆菌REN：使大鼠口腔肿瘤发生率呈剂量依赖性下降，并减少氧化DNA损伤。
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  唾液链球菌K12：其产生的抗菌肽可精准靶向致病菌，并与免疫检查点抑制剂产生协同效应。

临床证据与转化挑战

当前临床研究多聚焦于益生菌对头颈部癌放疗所致口腔黏膜炎的缓解作用。多项荟萃分析证实，益生菌可降低3-4级黏膜炎发生率和持续时间。然而，直接针对口腔癌预防的临床试验仍匮乏，一项针对口腔上皮不典型增生患者的随机对照试验因故中止。转化面临的主要挑战包括：菌株特异性效应差异、给药方案未标准化、免疫抑制患者的安全性顾虑等。未来需结合多组学技术开发精准菌株，并通过设计严谨的临床试验验证其预防价值。

结论

益生菌通过微生物生态调控、免疫平衡重建和信号通路干预等多重机制，展现出口腔癌预防的广阔前景。尽管现有证据以临床前研究为主，但其生物学合理性支撑了进一步开展精准微生物干预策略的探索。未来需通过标准化菌株筛选、机制深入解析和临床终点验证，推动益生菌在口腔肿瘤预防领域的应用突破。