《Hormones & Cancer》：Molecular signatures under hexavalent chromium, particulate matter 2.5, and cigarette smoking exposures
编辑推荐：
为破解“同肺异源”致癌谜题，作者整合职业六价铬[Cr(VI)]、公众PM与个体香烟暴露的BEAS-2B转录组，首次用WGCNA与Mfuzz绘制污染特异分子图谱：Cr(VI)激活PI3K-AKT促癌轴，PM上调TGFA等生长因子，吸烟则锁定MAPK级联。结果提示需按暴露史精准靶向干预，为肺癌一级预防与分子分型提供新思路。
论文解读
“同一片肺，不同的伤。”全球肺癌死亡稳居癌榜第一，可环境风险却像“三重门”——职业六价铬[Cr(VI)]、公共PM、个人香烟——各自悄悄改写支气管上皮命运，却缺乏并排比较的分子“指纹”。临床常问：同样得了肺腺癌，来自钢构厂焊接烟与来自二手烟的病灶，驱动信号一样吗？能否根据“污染履历”精准用药？既往研究各说各话，缺少一张整合“职业-公共-个人”三维暴露的分子全景图。
Xie Y.-X.等来自青岛大学附属医院病理科的团队，决定用公共数据库当“放大镜”，把三重污染拉到同一实验起跑线上，系统解析它们如何把正常BEAS-2B细胞推向恶性表型，成果在线发表于《Discover Oncology》。
研究人员首先锁定GEO数据库中已发表的RNA-seq与芯片数据集：Cr(VI)处理1个月(GSE24025)、PM短时/长时多重剂量(GSE155616、GSE158954)、香烟烟雾冷凝物(CSC)慢性染毒(GSE14383、GSE14385)。随后，他们祭出四大“技术组合拳”：①Weighted Gene Co-expression Network Analysis(WGCNA)筛出与暴露表型高度相关的基因模块；②Mfuzz时序-剂量聚类捕捉动态表达模式；③limma差异表达分析锁定污染特异基因；④ClusterProfiler进行KEGG、GO、REACTOME通路富集，并用单样本GSEA(ssGSEA)验证PI3K-AKT-MTOR信号强度。所有分析在R 4.3.1完成，PPI网络用Cytoscape可视化。
研究结果分七小节层层递进：
3.1 构建Cr(VI)暴露的基因共表达网络
WGCNA将Cr(VI)转化细胞与对照的差异基因分成27个模块，蓝色与黄色模块显著负相关，蓝绿与粉色模块显著正相关，拓扑重叠矩阵显示蓝模块内基因高度互联，提示其可能驱动表型。
3.2 关键模块功能富集
蓝色模块富集“TP53活性调节”“RNA代谢”，蓝绿模块富集“细胞周期”“感染性疾病”，粉色模块聚焦“有丝分裂期”“DNA损伤 Bypass”。多条癌症相关通路被提早激活。
3.3 Cr(VI)分子特征
差异分析得到270个共享差异基因，与WGCNA交集后锁定241个核心基因。KEGG最显著富集为PI3K-AKT信号通路，其中CCND1、GDNF、IL7R、ITGA4、KIT、PRKAA2显著上调；ssGSEA证实PI3K-AKT-MTOR得分在Cr(VI)组升高，提示该轴是Cr(VI)恶性转化的“主驱动”。
3.4 PM时序-剂量模式
Mfuzz将GSE155616的剂量组分为8簇、时间组分为7簇。随剂量与时间递增，簇1+6+7共1739基因持续下调，富集细胞周期、Rap1信号；簇2+3+4共3456基因上调，富集NF-κB、mTOR、Notch、p53等肿瘤通路，显示PM累积效应“先抑后促”。
3.5 PM分子特征
GSE158954五周染毒模型鉴定462个上调、396个下调基因。与Mfuzz重叠后筛选77个高表达“时-量依赖”基因，功能集中于“生长因子受体结合”，其中IL1A、TGFA、PDGFA表达随染毒增强，提示TGF-α信号可能是PM促癌的“加速器”。
3.6 香烟时间表达模式
对GSE14383的0–4月长期染毒数据做Mfuzz，最优10簇中簇3呈时间依赖性下调，富集“氧化应激响应”；簇7上调，富集“Wnt信号”“细胞周期相变”，预示持续吸烟通过Wnt-MAPK轴重塑上皮命运。
3.7 香烟分子特征
GSE14385一个月CSC处理显示455下调、234上调基因。与簇7交集得36个上调核心基因，显著富集“正调控MAPK级联”“生长因子活性”，ACTA2、FGF2、ROR2、FGF21、INHBE、MDK等水平随暴露递增，印证MAPK通路是烟草致癌的“老巢”。
结论与讨论
文章首次并排比较三污染暴露的转录“签名”：Cr(VI)以PI3K-AKT为主轴，PM锁定生长因子受体，香烟则依赖MAPK级联；不同污染造就不同致癌“路线图”，提示临床不能“一把靶向走天下”。更值得注意的是，三污染共同作用1月后，NPR3、IGFBP7、ID1三基因一致下调，或成为多污染协同致癌的“公共传感器”与潜在干预靶。尽管研究基于细胞模型与公共数据，缺乏临床样本验证，却为后续建立“污染-分子-药物”三联档案提供了可追踪的生物标志物清单。未来，结合单细胞测序与暴露组学，有望把“空气履历”真正写进肺癌的精准诊疗指南。
