Isoallolithocholic acid通过代谢重编程巨噬细胞缓解肠道炎症：为儿科炎症性肠病提供新治疗策略

《Communications Biology》：Isoallolithocholic acid ameliorates intestinal inflammation via metabolically reprogrammed macrophages

　　本研究针对炎症性肠病(IBD)治疗需求，探讨了胆汁酸代谢物isoallolithocholic acid(isoalloLCA)在肠道炎症中的作用机制。研究发现isoalloLCA通过促进巨噬细胞氧化磷酸化(OXPHOS)、抑制ETS2-HIF1α/PFKFB3信号通路，实现代谢重编程，从而缓解DSS诱导的急性结肠炎和Il10-/-小鼠慢性肠炎。该研究为IBD治疗提供了新的代谢干预靶点。

　　

在全球范围内，炎症性肠病(IBD)的发病率正以每年约5%的速度增长，预计到2028年将影响约1%的西方人群。这种慢性肠道炎症性疾病主要侵袭40岁以下人群，虽然死亡率较低，但严重影响患者生活质量并带来巨大经济负担。当前治疗方法仍不理想，迫切需要新的治疗策略。在这一背景下，胆汁酸代谢物作为肠道微环境的重要调节因子，逐渐成为研究热点。

近日，上海交通大学医学院附属新华医院的研究团队在《Communications Biology》发表研究成果，揭示了胆汁酸代谢物isoallolithocholic acid(isoalloLCA)通过代谢重编程巨噬细胞缓解肠道炎症的新机制。该研究不仅阐明了isoalloLCA在IBD发病机制中的关键作用，更为开发新型治疗方法提供了理论依据。

关键技术方法

研究团队综合运用了多种实验技术：利用临床样本队列（来自新华医院的儿科IBD患者血液和组织样本）进行酶联免疫吸附试验(ELISA)和免疫组化分析；建立DSS诱导的小鼠急性结肠炎模型、LPS诱导的肠道炎症模型和Il10^-/-小鼠慢性肠炎模型；通过细胞能量代谢分析技术（Seahorse分析仪）检测氧消耗率(OCR)和细胞外酸化率(ECAR)；采用蛋白质印迹(WB)、定量实时聚合酶链反应(qRT-PCR)等分子生物学方法探讨相关机制。

研究结果

isoalloLCA在IBD患者中减少且与疾病严重程度相关

研究人员通过分析代谢组学数据库发现，isoalloLCA在婴幼儿发育过程中逐渐增加，但在IBD患者粪便中显著降低。特别是在活动期溃疡性结肠炎(UC)患者中，isoalloLCA水平明显低于缓解期患者，且中重度患者比轻度患者降低更显著。

同时，IBD患者肠道中负责合成isoalloLCA的Parabacteroides菌群丰度也显著降低。免疫组化分析显示，IBD患者炎症黏膜中ETS2阳性细胞（炎症巨噬细胞标志物）明显增加，而抗炎的FOXP3阳性细胞（调节性T细胞标志物）减少。

isoalloLCA抑制儿科IBD患者血液中的LPS诱导的炎症

在儿科IBD患者血液和外周血单核细胞(PBMCs)实验中，isoalloLCA显著抑制了脂多糖(LPS)诱导的肿瘤坏死因子α(TNF-α)产生。同时，isoalloLCA还抑制了IL23A、NOS2等关键炎症基因的表达，并增强了PBMCs的线粒体呼吸代谢。

isoalloLCA缓解小鼠肠道炎症模型

在DSS诱导的急性结肠炎模型中，isoalloLCA治疗改善了体重减轻和结肠缩短，降低了病理评分，减少了CD45+和CD68+细胞浸润，同时增加了FOXP3表达并降低了ETS2水平。

在LPS诱导的小肠炎症模型中，isoalloLCA同样减轻了黏膜炎症和损伤，降低了促炎基因表达，增加了抗炎基因表达。值得注意的是，isoalloLCA还抑制了细胞外信号调节激酶1/2(ERK1/2)的磷酸化。

在Il10^-/-小鼠慢性肠炎模型中，isoalloLCA治疗显著降低了病理评分和CD68+巨噬细胞浸润，同时调节了多种免疫相关蛋白的表达。

-/-)小鼠分离骨髓源性巨噬细胞(BMDMs)，用GM-CSF诱导9天。BMDMs用isoalloLCA(20μM)处理，有或无LPS(100ng/mL)处理24小时。a,b BMDMs的线粒体应激测试的OCR数据和糖酵解应激测试的ECAR数据。'>

isoalloLCA通过代谢重编程巨噬细胞发挥抗炎作用

机制研究表明，isoalloLCA通过增强线粒体活性氧(mtROS)产生，促进巨噬细胞氧化磷酸化(OXPHOS)，同时抑制糖酵解。这种代谢重编程与ETS2-HIF1α/PFKFB3信号通路的下调相关。isoalloLCA还增强了巨噬细胞的吞噬活性，并调节了多种免疫相关分子的表达。

研究结论与意义

本研究系统阐述了isoalloLCA在IBD中的保护作用及其分子机制。研究发现isoalloLCA通过代谢重编程巨噬细胞，促进其向抗炎表型转化，从而缓解肠道炎症。这一过程涉及多个关键环节：增强线粒体氧化磷酸化、抑制糖酵解、下调ETS2-HIF1α/PFKFB3炎症信号通路，以及调节免疫细胞平衡。

该研究的创新性在于首次揭示了isoalloLCA对巨噬细胞代谢的重编程作用，并明确了ETS2作为其关键作用靶点。这不仅深化了我们对胆汁酸代谢物免疫调节功能的认识，也为IBD治疗提供了新的思路——通过调节巨噬细胞代谢状态来干预疾病进程。

值得注意的是，研究团队在多种实验模型（细胞实验、急性炎症模型、慢性肠炎模型）中验证了isoalloLCA的效果，并利用临床样本证实了其在IBD患者中的变化趋势，使研究结论更具说服力和临床转化潜力。

随着IBD全球患病率的不断上升，这种基于代谢重编程的治疗策略有望为患者提供新的治疗选择。未来研究可进一步探索isoalloLCA与其他治疗方法的联合应用，以及其在其他免疫相关疾病中的潜在价值。