性别对氢化可的松治疗的脓毒症休克患者预后的影响：一项回顾性队列研究

《Scientific Reports》：Impact of sex on outcomes in septic shock patients treated with hydrocortisone

　　本研究针对性别差异是否影响脓毒症休克患者对氢化可的松治疗反应这一临床难题，开展了一项纳入621例患者的回顾性队列分析。结果显示，男性患者28天死亡率显著高于女性（OR=1.604, 95%CI:1.142-2.253），提示女性可能从氢化可的松治疗中获得更大生存获益，为脓毒症休克的性别精准治疗提供了重要依据。

　　

在重症监护医学领域，脓毒症休克始终是威胁患者生命的主要挑战之一。这种由感染引发的全身性炎症反应综合征，会导致组织灌注不足、多器官功能衰竭，乃至死亡。尽管现代医学在抗感染治疗、液体复苏和血管活性药物支持等方面取得了长足进步，但脓毒症休克的死亡率依然居高不下。值得注意的是，临床观察和部分研究提示，不同性别的患者对脓毒症的反应和预后可能存在差异，这种现象背后的生物学机制引发了研究者的浓厚兴趣。

性别对疾病的影响是一个复杂而迷人的科学问题。从免疫应答的强度到激素水平的波动，从基因表达到代谢途径，男性和女性在生理和病理生理过程中展现出诸多不同。特别是在应激状态下，如下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴的反应、皮质醇的代谢以及炎症因子的释放模式，都可能存在性别特异性。例如，雌激素被认为具有抗炎特性，可能在某些感染性疾病中发挥保护作用，而雄激素则可能产生免疫抑制效应。这些差异是否会影响患者对特定治疗措施的反应，比如在脓毒症休克中广泛使用的糖皮质激素——氢化可的松，成为了一个亟待解答的临床问题。

以往关于氢化可的松在脓毒症休克中疗效的研究，如著名的ADRNAL试验，虽然提供了重要证据，但往往没有深入探讨性别亚组之间的差异。女性患者在临床试验中的代表性不足，也限制了对性别特异性治疗效果的深入理解。因此，明确性别是否会影响氢化可的松治疗脓毒症休克患者的预后，不仅具有重要的理论价值，更对临床实践中的个体化治疗决策具有直接的指导意义。

为了回答这一关键问题，由Hebatallah A. M. Moustafa领衔的研究团队在《Scientific Reports》杂志上发表了一项回顾性队列研究。该研究聚焦于一个明确的人群：患有持续性脓毒症休克并接受氢化可的松治疗的危重症成人患者。研究的主要目的是比较男性和女性患者在28天死亡率、7天死亡率、血管活性药物使用时间、ICU住院时间、总住院时间、机械通气（MV）需求以及肾脏替代治疗（RRT）需求等方面的差异。

研究人员在埃及亚历山大大学医院的重症监护病房（ICU）进行了一项为期12个月的单中心回顾性队列研究，纳入了符合持续性脓毒症休克诊断标准并在诊断后48小时内开始接受氢化可的松治疗的成年患者。研究收集了患者的人口统计学资料、基础疾病、疾病严重程度评分（如SOFA评分和APACHE II评分）、实验室检查结果以及各项临床结局指标。主要统计分析包括单变量和多变量逻辑回归分析以评估性别与主要结局的关系，并采用Kaplan-Meier生存分析比较两组的生存曲线。

研究结果

患者基线特征

本研究最终纳入了621例患者，其中男性占59.3%（368例），女性占40.7%（253例）。两组患者在平均年龄、高血压、糖尿病、卒中、肝脏疾病、房颤、恶性肿瘤、缺血性心脏病、近期手术史等基础疾病方面均无显著差异。然而，慢性阻塞性肺疾病（COPD）在男性患者中的患病率显著高于女性（39.9% vs. 21.0%, p<0.05）。在脓毒症来源、疾病严重程度评分（SOFA评分、APACHE II评分）、格拉斯哥昏迷评分（GCS）以及各项基线实验室检查指标（如血红蛋白、白细胞计数、血小板、国际标准化比值（INR）、乳酸、C反应蛋白、降钙素原、血尿素氮（BUN）、肌酐、血钠、血钾）上，两组间均未观察到统计学显著差异。这表明，除了COPD患病率外，两组患者在研究开始时具有较好的可比性。

主要结局：28天死亡率

本研究的主要结局——28天死亡率，在男性患者中显著高于女性患者（47.2% vs. 36.7%, p=0.011）。单因素逻辑回归分析显示，男性性别与28天死亡风险增加显著相关（比值比OR=1.543, 95%置信区间CI: 1.112-2.141; p=0.009）。在对SOFA评分、APACHE II评分、高血压、糖尿病等多种潜在混杂因素进行校正后的多因素逻辑回归分析中，这种关联仍然保持统计学意义（校正后OR=1.604, 95% CI: 1.142-2.253; p=0.006）。Kaplan-Meier生存分析进一步证实了这一发现，生存曲线显示女性患者的累积生存率始终高于男性，组间差异具有统计学意义（p=0.008）。事后效能分析表明，该研究检测到这一显著差异的统计效能达到80.2%，支持了研究结果的可靠性。

次要结局

在次要结局方面，除了肾脏替代治疗（RRT）的需求外，其他指标在男女性别组间均未发现显著差异。具体而言，男性患者需要RRT的比例高于女性（60.6% vs. 52.6%, p=0.048）。单因素分析提示男性性别与RRT需求增加相关（OR=1.388, 95% CI: 1.004-1.917; p=0.047）。然而，在多因素分析中，这种关联不再具有统计学意义（OR=1.386, 95% CI: 0.992-1.937; p=0.056）。研究人员认为，这可能与回顾性研究中RRT启动标准不统一有关。在其他次要结局指标上，包括机械通气（MV）天数、ICU住院天数、血管活性药物使用天数以及7天死亡率，两组之间均无统计学差异。

讨论与结论

这项研究的重要发现在于，在接受氢化可的松治疗的持续性脓毒症休克患者中，男性患者的28天死亡率显著高于女性患者。这一关联在调整了多种潜在混杂因素后依然存在，并通过生存分析得到了验证，表明女性患者可能从氢化可的松治疗中获得更大的生存获益。

研究者从多个角度探讨了可能解释这种性别差异的生物学机制。首先，性激素对免疫反应和糖皮质激素受体（GR）的表达及敏感性具有调节作用。雌激素已知具有抗炎特性，能够抑制白细胞介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等促炎细胞因子的表达，而雄激素则可能产生免疫抑制效应。其次，女性拥有两条X染色体，可能表达更多与免疫调节相关的基因，从而增强免疫应答。此外，脓毒症本身会引起性激素水平的显著变化，例如炎症会诱导芳香化酶活性增加，促进雄激素向雌激素的转化，以及导致脱氢表雄酮（DHEAS）水平急剧下降，这可能在女性和男性中产生不同的生理影响。下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴功能、皮质醇代谢的性别差异也被认为是潜在的影响因素。研究者还引用了Thompson等人的研究，该研究指出氢化可的松治疗的成本效益在女性中可能更优，这从卫生经济学角度间接支持了疗效的性别差异。

本研究也存在一些局限性。其单中心回顾性设计可能引入选择偏倚和回忆偏倚。虽然进行了多因素校正，但可能仍存在未知或未测量的混杂因素。RRT启动标准的不统一可能影响了该结局的评估。此外，研究未对患者的绝经状态或具体性激素水平进行分析，这些因素可能对结果产生重要影响。因此，研究结论的外推性需要谨慎评估。

尽管存在这些局限，本研究首次专门探讨了性别对氢化可的松治疗脓毒症休克患者预后的影响，提供了强有力的证据表明性别是一个独立的预后因素。研究结果强调，在脓毒症休克的临床管理和未来研究中，必须将性别作为一个重要的变量加以考虑。这为迈向更加个体化、精准化的脓毒症休克治疗策略迈出了重要一步。未来的研究应在前瞻性设计中进一步验证这一发现，并深入探索其背后的分子和生理机制，例如通过检测性激素水平和相关基因表达，从而为开发性别特异性的治疗指南提供坚实依据。