太空飞行诱导航天员造血干细胞加速老化与代偿特征的多组学解析

《Cell Stem Cell》：Space-associated stem cell hallmarks of aging and resilience in astronauts

　　本研究通过HSPC-FOMA-R多组学分析，揭示太空飞行通过改变造血干祖细胞周期调控、端粒维持、线粒体功能及逆转录转座子稳定性等九大衰老特征，诱发克隆性造血突变，为长期太空任务中航天员血液系统风险预警提供新靶点。

　　

在人类探索宇宙的征程中，长期太空飞行对宇航员健康的影响始终是航天医学研究的核心议题。既往研究表明，太空环境会引发免疫功能障碍、染色体异常和端粒变化等生理改变，但作为血液系统源头的造血干祖细胞在太空环境下的动态变化与适应机制仍是未知领域。随着深空探测任务的推进，理解太空环境对造血干细胞功能的长期影响已成为保障宇航员健康的关键科学问题。

在这项发表于《Cell Stem Cell》的重要研究中，Jessica Pham等研究者对参与公理号Ax-2、Ax-3和Ax-4任务的9名宇航员展开纵向研究，通过造血干细胞功能组织多组学衰老与代偿分析技术，首次系统揭示了太空飞行与造血干细胞加速衰老的关联特征。研究团队在宇航员执行任务前、中、后多个时间点采集外周血样本，利用单细胞RNA测序、全基因组测序和细胞功能分析等手段，构建了太空环境中造血干细胞变化的动态图谱。

研究的关键技术方法包括：从宇航员外周血分离CD34⁺造血干祖细胞进行单细胞转录组测序分析细胞异质性；通过全基因组测序检测端粒长度、线粒体DNA拷贝数和体细胞突变；采用克隆形成实验评估干细胞自我更新能力；利用细胞因子阵列分析炎症因子水平；特别开发了单细胞转座元件分析技术解析逆转录转座子表达动态。所有样本均来自NASA机构审查委员会批准的宇航员队列，涵盖10天、21天和20天不同任务时长的对比研究。

HSPC-FOMA-R分析揭示太空相关干细胞变化

研究人员通过单细胞RNA测序对CD34⁺造血干祖细胞进行分析，发现太空飞行期间细胞周期分布发生显著改变，特别是21天任务的Ax-3宇航员样本中G1期细胞减少而S期细胞增加，提示干细胞静息状态被打破。功能实验证实，太空飞行期间造血干细胞的多系分化能力和自我更新潜能显著降低，且这种功能下降在任务时间较长的宇航员中更为明显。

太空相关免疫组库改变

流式细胞术分析显示，太空飞行导致CD19⁺ B细胞和CD14⁺单核细胞等免疫细胞亚群比例发生变化。值得注意的是，较长时间的任务（Ax-3）引发更显著的免疫细胞改变，包括CD4⁺效应记忆T细胞的减少，且这些变化在返回地球后21天仍持续存在，表明太空飞行时长对免疫系统影响更为深远。

太空相关端粒、线粒体和炎症因子失调

全基因组测序分析未发现造血干细胞端粒长度显著变化，但单细胞转录组数据揭示端粒维持基因（如POLD2、TPP1等）表达下调。线粒体DNA拷贝数在21天任务宇航员中显著增加，且线粒体翻译相关基因表达发生改变，表明太空环境引发线粒体应激反应。细胞因子分析发现促炎因子IL-23在太空飞行期间升高，而抗炎因子IL-10在长时间任务中表达增加，呈现炎症与抗炎反应的复杂平衡。

太空相关克隆性HSPC突变

通过高深度全基因组测序，研究人员检测到太空飞行期间获得的体细胞突变，主要以C>T单碱基替换为主。值得注意的是，在任务时间较长的Ax-3宇航员中，插入/缺失突变数量显著增加。克隆性造血分析发现，宇航员在太空飞行期间获得了BCL11B、RUNX1等与血液疾病相关的基因突变，且这些突变在返回地球一年后部分消失，显示机体具有一定的突变清除能力。

太空相关ADAR1和APOBEC3C碱基脱氨酶失调

研究发现RNA编辑酶ADAR1在太空飞行期间表达上调，而在返回地球后表达下降，与造血干细胞自我更新能力变化相关。同时，DNA编辑酶APOBEC3C在返回地球后表达增加，可能通过C>T突变机制参与太空环境下的基因组成不稳定过程。对ADAR1编辑靶点的分析发现，细胞周期调控基因CDK13和癌相关基因AZIN1在太空飞行期间发生RNA编辑事件。

太空相关逆转录转座子失调

研究首次发现太空环境可激活人类内源性逆转录病毒（HERV）和长散在核元件（LINE）等转座元件的表达。这些元件的表达变化在任务前（可能由于应激反应）即开始出现，在太空飞行期间进一步加强，且在返回地球一年后仍持续存在，提示太空飞行可能通过逆转录转座子激活促进炎症衰老过程。

这项研究系统揭示了太空飞行通过影响造血干细胞的九大衰老特征（包括静息状态丧失、自我更新能力下降、端粒维持障碍、线粒体应激、基因组不稳定、克隆性造血突变、碱基脱氨酶失调和逆转录转座子激活），加速造血系统老化。同时研究也发现了一些代偿性机制，如高表达PROCR的再生性干细胞群体出现，表明机体对太空环境应激具有一定适应能力。这些发现不仅为理解太空环境对人类干细胞的影响提供了重要见解，也为开发针对宇航员血液系统风险的保护措施提供了新靶点。随着人类深空探测任务的推进，这项研究建立的造血干细胞多组学分析框架和发现的生物标志物，将对长期太空任务中宇航员健康监测和干预策略制定具有重要指导意义。