基于苯并[f]喹啉骨架的吡唑、吡啶及嘧啶类衍生物的合成及其对淡色库蚊幼虫的杀虫活性研究

《Scientific Reports》：Synthesis and insecticidal activity of some pyrazole, pyridine, and pyrimidine candidates against Culex pipiens L. larvae

　　本研究针对传统杀虫剂对淡色库蚊（Culex pipiens L.）控制效果不佳的问题，合成了系列含苯并[f]喹啉结构的吡唑、吡啶和嘧啶衍生物。结果表明化合物7（2-氨基嘧啶）、5（甲酰肼）和9（氰基吡啶酮）对实验室品系和野外品系幼虫均表现出显著杀虫活性（LC50分别为180.35/242.44、222.87/265.83、235.25/280.84 μg/mL），且野外品系对所有化合物均呈现低抗性水平（RR<5）。该研究为开发新型环境友好型蚊虫控制剂提供了候选分子。

　　

在公共卫生领域，蚊子被称为对人类最危险的动物——它们传播的疾病每年导致全球数十万人死亡。其中淡色库蚊（Culex pipiens L.）作为北半球最常见的蚊种，不仅是西尼罗河病毒、圣路易斯脑炎病毒等重要病原体的传播媒介，还表现出极强的环境适应能力，使得传统杀虫剂逐渐失效。随着抗药性问题日益突出，开发新型、高效且环境友好的杀虫剂已成为当务之急。

近日发表于《Scientific Reports》的一项研究为这一领域带来了新突破。由Eman A.E. El-Helw领衔的研究团队通过巧妙的分子设计，合成了一系列基于苯并[f]喹啉骨架的杂环化合物，并系统评估了其对淡色库蚊幼虫的杀虫活性。该研究不仅发现了多个高活性先导化合物，还揭示了野外品系对这些新化合物仅产生低水平抗性的重要现象。

研究人员首先通过克莱森-施密特缩合反应，将3-氯苯并[f]喹啉-2-甲醛与对氯苯乙酮结合，构建了关键中间体查尔酮衍生物3。这个含有α,β-不饱和羰基系统的化合物如同一个分子“积木”，随后与多种亲核试剂发生环化反应，成功合成了包括吡唑（4、5、6）、嘧啶（7）和吡啶（8、9、10）在内的八种新型杂环化合物。

特别值得关注的是反应条件对产物结构的决定性影响：同一查尔酮3与肼的反应，在乙醇回流条件下生成吡唑4，而在甲酸中回流则得到甲酰肼衍生物5。这种可控的合成策略为后续构效关系研究奠定了基础。

关键实验方法概述

研究采用标准有机合成技术构建目标分子，通过FT-IR、NMR（¹H和¹³C）、质谱和元素分析进行结构确证。杀虫活性评估采用WHO推荐的幼虫生物测定法，以实验室品系和阿布罗瓦什（埃及吉萨）采集的野外品系三期幼虫为对象，设置浓度梯度（100-400 μg/mL），48小时后计算死亡率。数据通过概率单位分析法处理，获得LC₅₀等毒力参数，抗性水平按标准（RR<5为低抗性）分类。

杀虫活性评价

对两种淡色库蚊品系的测试结果显示，化合物活性存在显著差异。2-氨基嘧啶衍生物7表现最为突出，对实验室品系的LC₅₀值达到180.35 μg/mL，即使对野外品系也保持242.44 μg/mL的高活性。甲酰肼5和氰基吡啶酮9分别以222.87和235.25 μg/mL（实验室品系）的LC₅₀值紧随其后。

值得注意的是，所有合成化合物对野外品系的抗性比率（RR）均低于5，属于低抗性水平。与此形成鲜明对比的是，传统杀虫剂替莫福斯（temphose）的抗性比率高达2.12，显著高于所有新合成化合物。这一发现提示，基于苯并[f]喹啉骨架的新型化合物可能通过不同于传统杀虫剂的作用机制发挥作用，从而有效规避现有抗性问题。

结构-活性关系（SAR）分析

研究人员通过系统分析化合物结构与活性的对应关系，揭示了几个关键规律：首先，电子效应是影响活性的核心因素。高活性化合物如7（2-氨基嘧啶）和9（氰基吡啶酮）均同时含有电子给体（如氨基）和电子受体（如氰基、羰基）基团，这种组合可能增强分子共振效应及与靶标酶的相互作用。其次，特定杂环的引入显著提升活性，2-氨基嘧啶环的构建使化合物7成为最强活性分子。相反，吡唑环的存在（如化合物4、6）或因空间位阻效应导致活性降低。

查尔酮母核的α,β-不饱和羰基系统作为关键的药效团，其完整性对维持活性至关重要。衍生物8和10因缺少羰基或关键取代基，活性明显减弱。此外，苯环上氯原子的引入可能通过调节脂溶性和电子分布，增强化合物穿透体壁的能力。

研究结论与意义

该研究成功构建了一个基于苯并[f]喹啉查尔酮的杂环化合物库，并鉴定出多个对淡色库蚊幼虫具有优异杀虫活性的先导化合物。特别是化合物7、5和9，对实验室和野外品系均表现出显著活性，且野外品系对这些新化合物仅产生低水平抗性。

这一研究成果具有多重意义：在实践层面，为开发新型蚊虫控制剂提供了结构新颖、作用机制可能独特的候选分子，特别是其对野外品系保持高效的特点，为解决抗药性问题带来了希望。在理论层面，深入的构效关系分析为后续分子优化提供了清晰方向，如保持α,β-不饱和羰基系统、平衡电子给体-受体组合等。

该研究展示了合理分子设计在害虫控制领域的潜力，为未来开发高效、低抗性、环境友好的公共卫生杀虫剂奠定了坚实基础。研究人员表示，后续工作将聚焦于这些化合物的作用机制阐释及其在真实环境中的效能评估，进一步推动其在实际蚊虫控制项目中的应用。