钙敏感受体激动剂显著降低PTH达标透析患者全因死亡率：一项倾向评分匹配研究

《Scientific Reports》：Lower mortality in calcimimetic users compared to non-users in dialysis patients with serum parathyroid hormone levels within the target range

　　本研究针对透析患者甲状旁腺激素（PTH）水平达标后是否继续使用钙敏感受体激动剂（Calcimimetics）的临床决策难题，回顾性分析了425例PTH 60-240 pg/mL患者。通过倾向评分匹配，发现钙敏感受体激动剂使用者2年全因死亡率显著低于非使用者（HR 0.260），但骨折发生率无显著差异，为PTH达标患者的药物持续应用提供了重要循证依据。

　　

在终末期肾病患者的长期血液透析（Hemodialysis, HD）或在线血液透析滤过（online hemodiafiltration, OHDF）治疗中，矿物质与骨代谢异常（Chronic Kidney Disease-Mineral and Bone Disorder, CKD-MBD）是常见的严重并发症。其中，继发性甲状旁腺功能亢进（Secondary Hyperparathyroidism, SHPT）的管理尤为关键。日本透析疗法学会（Japanese Society for Dialysis Therapy, JSDT）的临床实践指南建议，将透析患者的血清全段甲状旁腺激素（intent parathyroid hormone, PTH）水平控制在60-240 pg/mL之间。然而，临床实践中存在一个棘手的矛盾：在钙敏感受体激动剂（如西那卡塞cinacalcet和依特卡肽etelcalcetide）广泛应用的时代，当患者PTH水平通过药物治疗达标后，是应该继续用药还是停药？传统观点认为，PTH水平过低（如<60 pg/mL）可能增加死亡风险，但近年基于日本肾脏数据登记系统（JRDR）的研究发现，使用钙敏感受体激动剂的患者即使PTH水平低于60 pg/mL，其死亡率并未增加。这提示，钙敏感受体激动剂本身可能带来独立于PTH控制的生存获益。那么，在PTH水平相似的达标患者中，继续使用钙敏感受体激动剂是否会比不使用带来更好的预后？这个问题对于优化临床治疗策略至关重要。

为了解决这一临床难题，来自日本德岛川岛医院肾脏科的冈田和义（Kazuyoshi Okada）教授团队开展了一项回顾性队列研究，成果发表于《Scientific Reports》。该研究首次聚焦于PTH水平已控制在目标范围（60-240 pg/mL）内的透析患者，比较了钙敏感受体激动剂使用者与非使用者在全因死亡率和骨折发生率方面的差异。研究结果表明，在PTH水平相当的情况下，继续使用钙敏感受体激动剂能够显著降低患者的死亡风险，为临床实践中PTH达标后继续使用该类药物的决策提供了强有力的证据支持。

研究人员主要运用了回顾性队列研究设计和倾向评分匹配（Propensity Score Matching）的统计方法。他们从所属医疗集团7家机构的944名维持性透析患者中，筛选出425名符合条件者（PTH 60-240 pg/mL，使用β₂-微球蛋白清除率≥70 mL/min的透析器）。其中，钙敏感受体激动剂使用者131名（主要为西那卡塞），非使用者294名。研究团队收集了包括人口学特征、合并症、实验室指标、透析参数等在内的18项协变量，通过倾向评分匹配成功构建了130对基线特征高度可比的患者对。主要终点是2年全因死亡率，次要终点是任何骨折的发生率。生存分析采用Kaplan-Meier法和Cox比例风险模型，并对匹配后仍存在差异的协变量进行了进一步调整。

患者选择与基线特征

如图1所示，研究最终纳入425例患者。匹配前，钙敏感受体激动剂使用者的PTH水平（141.8±49.6 pg/mL）与非使用者（131.9±49.1 pg/mL）相比无显著差异（P=0.053），但使用者的透析龄更长，糖尿病患病率更低，活性维生素D类似物使用率更高。经过倾向评分匹配，成功配对130对患者。匹配后，两组患者的PTH水平（使用者142.4±49.4 pg/mL vs. 非使用者132.7±48.0 pg/mL, P=0.127）以及其他多数基线特征均达到良好平衡，尽管在使用者组中，透析龄仍然较长，糖尿病患病率较低，活性维生素D类似物使用率较高，这些残余不平衡在后续的Cox回归分析中进行了统计调整。

患者生存比较

Kaplan-Meier生存分析显示（图2a），在2年随访期内，钙敏感受体激动剂使用者的累积生存率显著高于非使用者。对数秩检验（Log-rank test）表明，两组间的生存差异具有统计学意义（风险比Hazard Ratio, HR 0.243, 95%置信区间Confidence Interval, CI 0.073-0.801, P=0.022）。为了控制残余混杂因素的影响，研究者进一步进行了多变量Cox比例风险回归分析，对年龄、性别、透析龄、糖尿病、心血管疾病、活性维生素D类似物使用、磷结合剂使用、Kt/V（尿素清除指数）、β₂-微球蛋白和白蛋白漏出量进行了调整。分析结果（图2b）证实，钙敏感受体激动剂使用者的死亡风险依然显著低于非使用者（调整后HR 0.260, 95% CI 0.071-0.947, P=0.041）。钙敏感受体激动剂使用者第一年和第二年的年死亡率分别为2.3%和0%，而非使用者分别为6.2%和2.5%。

骨折频率分布与总数比较

在骨折结局方面，无论是匹配前还是匹配后，钙敏感受体激动剂使用者与非使用者之间的骨折发生率（匹配后：7.7% vs. 10.0%, P=0.511）以及2年内平均总骨折数（匹配后：0.12±0.50 vs. 0.15±0.54, P=0.511）均未观察到统计学上的显著差异（表2）。骨折病史在两组间也无显著差异。

讨论

本研究首次在PTH水平控制在目标范围内的透析患者中，直接比较了继续使用与不使用钙敏感受体激动剂对预后的影响。结果表明，即使PTH水平相似，钙敏感受体激动剂使用者的死亡风险显著低于非使用者。这一发现具有重要的临床意义，它提示钙敏感受体激动剂的获益可能不仅仅源于其对PTH水平的降低作用，还可能涉及其他的保护机制。

研究者对可能的作用机制进行了探讨。钙敏感受体（Calcium-Sensing Receptor, CaSR）的激活被证明可以通过刺激基质Gla蛋白（Matrix Gla Protein）和减弱骨形态发生蛋白-2（Bone Morphogenetic Protein-2, BMP-2）的上调，来减少血管平滑肌细胞的成骨样转化。此外，这种激活还能降低成纤维细胞生长因子-23（Fibroblast Growth Factor-23, FGF-23）水平，从而共同减轻血管钙化的风险。这些多效性作用可能部分解释了为何在PTH水平相当的情况下，用药者仍能获得生存优势。

关于骨折风险，本研究未发现两组间存在显著差异。这与之前一些显示钙敏感受体激动剂能降低骨折风险的研究结果有所不同。研究者分析认为，可能的原因在于本研究纳入的患者PTH水平均已被控制在相对理想的范围（60-240 pg/mL），在此范围内，PTH相关的高转换骨病风险本身已得到较好控制，从而削弱了钙敏感受体激动剂在降低骨折风险方面的额外显现。此外，之前报道显示钙敏感受体激动剂能显著降低骨折风险的研究中，非用药组的基线PTH水平通常更高。本研究强调了在特定PTH目标范围内评估药物效果的重要性。

基于JRDR中时间平均模型（time-averaged model）显示PTH在29至<52 pg/mL时心血管死亡率风险比（HR=0.8）相对于<29 pg/mL组并未升高的证据，并结合本研究的发现，作者大胆提出建议：对于正在使用钙敏感受体激动剂的透析患者，其PTH控制目标范围的下限或许可以放宽至30 pg/mL，上限维持240 pg/mL。这意味着，即使患者的PTH水平因药物治疗而下降至30-60 pg/mL，只要没有出现低钙血症等不良反应，继续使用钙敏感受体激动剂可能是安全且有益的，这为临床个体化治疗提供了新的思路。

结论

这项研究通过严谨的倾向评分匹配分析，提供了令人信服的证据：对于接受HD或OHDF治疗、且PTH水平控制在60-240 pg/mL目标范围内的患者，继续使用钙敏感受体激动剂（主要为西那卡塞）与显著降低的2年全因死亡率相关，而骨折风险未见增加。研究结果支持对PTH达标的透析患者考虑持续应用钙敏感受体激动剂，以获取潜在的生存益处。同时，研究结果也提示，将钙敏感受体激动剂使用者的PTH目标范围下限设定为30 pg/mL可能是合理且安全的，这为未来修订相关临床指南提供了重要的参考依据。当然，这一结论仍需前瞻性随机对照试验加以最终验证。