新生儿大脑网络动态结构-功能耦合：揭示默认模式网络的早期发育及其在早产儿中的异常

《Communications Biology》：Dynamic structure-function coupling in macroscale neonatal brain networks

　　本研究针对新生儿期大脑结构分化与功能重组机制不清的问题，通过分析399名新生儿的多模态磁共振成像数据，系统描绘了宏观脑网络的动态结构-功能耦合（SFC）模式。研究发现动态SFC在新生儿大脑中存在显著的空间变异，并随孕后年龄（PMA）增加，尤其在默认模式网络（DMN）中；后部DMN的动态SFC介导了皮层微结构（T1w/T2w比值）与网络灵活性之间的关系。早产儿表现出显著降低的动态SFC及异常的DMN发育轨迹。该成果发表于《通讯-生物学》，为理解早期脑成熟及内部导向认知的出现提供了新见解，并提示动态SFC可作为神经发育的生物标志物。

　　

生命最初的旅程充满了奇迹，尤其是人类大脑的发育过程。新生儿期是大脑发育的关键窗口，此时大脑的解剖结构快速成熟，功能网络进行着广泛的重组。科学家们借助神经影像技术，已经初步勾勒出早期生命阶段大脑连接组的发展蓝图。例如，扩散加权成像（DWI）揭示了白质纤维束的异质性成熟，而功能磁共振成像（fMRI）则显示，在出生时功能网络就呈现出层级组织，初级感觉系统比诸如默认模式网络（DMN）等高阶系统更早成熟。然而，以往的研究大多孤立地关注结构或功能连接模式，对于新生儿大脑的结构成熟如何驱动其功能重组这一核心问题，我们仍然知之甚少。揭示这两者之间的精确关系，对于理解早期典型和非典型大脑发育的机制至关重要。

在此背景下，结构-功能耦合（SFC）这一概念提供了一个简化的框架，用于检验大脑的解剖布线如何塑造其功能通信。在成年人中，SFC通常在单模态皮层较强，而在跨模态皮层较弱，这反映了大脑组织的一个基本原则。更重要的是，SFC并非静态的，而是随时间波动。动态SFC测量了结构连接组和功能连接组之间的时变相互作用，通过捕捉细微的时间变化，提供了超越静态模型的新见解。先前在成人中的研究表明，动态SFC介导了功能分离与整合之间的平衡，并且其时间变异性沿着皮层层级——从单模态到跨模态皮层——逐渐增加。在早期工作中，研究团队发现异常的动态SFC模式与神经精神疾病的临床症状相关，凸显了动态SFC作为非典型神经发育敏感标志物的潜力。但是，动态SFC在新生儿大脑中如何随时间变化，以及其潜在的生物学机制和它对认知功能出现的影响，仍有待探索。

近期证据表明，髓鞘形成是影响SFC在皮层层级中可变表达的关键生物学基础。然而，由于皮层内髓鞘在出生时基本不存在，新生儿皮层的T1w/T2w信号比值被认为是对前髓鞘形成过程（如少突胶质细胞谱系增殖、胶质密度）敏感的微结构替代指标。此外，动态SFC与灵活认知相关，更高的网络灵活性被认为有助于提升认知表现。在新生儿中，近期的fMRI研究证实，出生时即存在六种短暂的连接状态，而这些状态的占据时间、停留时间和转换结构——即短时程网络灵活性的指标——在早产儿中发生了改变，并与幼儿期的神经发育结局前瞻性相关。

为了解决这些知识空白，发表在《Communications Biology》上的这项研究，旨在探究新生儿大脑中动态SFC的模式及其与皮层微结构成熟和网络灵活性的关联。研究人员利用来自人类连接组发育计划（dHCP）的大型队列，包括399名婴儿（348名足月儿和51名早产儿），这些婴儿在相当于足月的孕后年龄（PMA，37至44周）接受了多模态MRI扫描。研究团队开发了一个新颖的定量框架来检查宏观脑网络中的动态SFC，捕捉整个新皮层中结构分化和功能重组之间时刻变化的相互作用。

关键技术方法概述

本研究利用了dHCP第三版发布的最小预处理神经影像数据。采用优化的新生儿多模态脑图谱（210个皮层区域）进行皮层分区，并划分为五个经典静息态网络（RSN）。动态功能网络使用经过验证的锥形滑动窗口方法构建。结构网络通过全脑概率性纤维束追踪构建。动态SFC通过一个多元线性回归模型估算，该模型结合了欧几里得距离、最短路径长度和通信能力作为结构预测因子。网络灵活性通过GenLouvain社区检测算法在多层功能连接矩阵上量化。统计分析包括非参数置换检验、Spearman相关性和中介分析，均进行了多重比较校正。

研究结果

足月儿的动态SFC模式

研究发现，足月儿组平均的动态SFC模式表现为每个静息态网络（RSN）内部的SFC共波动（即连接更稳健）较强，而RSN之间的SFC共波动（即连接稀疏）较弱。区域平均动态SFC在整个新皮层存在显著变异，视觉和默认模式区域显示出特别高的共波动水平。视觉网络（VN）在子网络水平上表现出最高的网络内动态SFC和最强的网络间动态SFC。值得注意的是，在默认模式网络（DMN）内部发现了孕后年龄（PMA）与网络内动态SFC的正相关关系，随着大脑在早期发育（37-44周）中成熟，PMA的增加与DMN内更稳定、更成熟的SFC共波动相关。使用连接组预测模型（CPM）框架，研究发现预测年龄与实际年龄之间存在强相关性，且DMN相关的特征是预测信号最重要的贡献者之一。相比之下，传统的静态SFC未检测到与PMA有意义的关联。这些发现强调了动态SFC在检测新生儿大脑发育和组织的早期阶段方面的敏感性和有效性，而这些是传统静态SFC测量难以辨别的。

足月儿动态SFC、T1w/T2w比值和网络灵活性之间的关系

为了识别动态SFC背后的结构基础，研究人员评估了T1w/T2w比值图谱，这是微结构成熟的关键指标。区域皮层T1w/T2w比值图显示感觉运动区、距状沟和后颞上区强度较高。在子网络水平，网络内皮层T1w/T2w比值呈现出从单模态到跨模态皮层的层级组织。虽然整个新皮层的皮层T1w/T2w比值与动态SFC之间未发现显著相关性，但在感觉运动网络（SMN）、视觉网络（VN）、腹侧注意网络（VAN）和默认模式网络（DMN）内部，网络内皮层T1w/T2w比值与动态SFC呈正相关，表明这些网络内成熟的微结构支持早期大脑发育中更强的SFC共波动。此外，所有网络内的T1w/T2w比值均随PMA显著增加。

研究还探讨了动态SFC与网络灵活性（反映大规模脑网络重新配置能力）之间的关系。组平均网络灵活性在不同脑区差异很大，注意相关区域灵活性较高，而感觉运动区域灵活性较低。与T1w/T2w的层级梯度相反，网络内灵活性显示出从VN到SMN的递减梯度。在整个新皮层，动态SFC与网络灵活性呈负相关，表明动态SFC更强的区域往往灵活性较低。值得注意的是，在每个RSN内部，动态SFC与灵活性均呈负相关，提示更高的动态SFC可能与更稳定而非更灵活的配置相关。研究进一步发现，SMN和VN内的网络灵活性随PMA增加。

为了更好地理解皮层微结构、动态SFC和网络灵活性之间的关系，研究人员对每个RSN进行了中介分析。检验了在足月儿中，动态SFC是否介导了T1w/T2w比值对网络灵活性的影响。结果显示，在任何RSN中直接效应均不显著。然而，在DMN中，观察到了显著的间接效应，即更高的T1w/T2w比值通过增加动态SFC来降低灵活性。具体而言，皮层T1w/T2w比值与动态SFC正相关（a路径），而动态SFC又与网络灵活性负相关（b路径）。T1w/T2w比值通过动态SFC对网络灵活性产生的间接效应（ab路径）是显著的。更重要的是，研究发现这种中介效应仅在DMN的后部而非前部显著，表明后部DMN的动态SFC在微结构成熟与网络灵活性的关系中起中介作用。使用静态SFC作为中介变量进行的分析在所有RSN中均未发现显著的间接效应。

早产儿的动态SFC模式

研究人员探讨了早产儿的动态SFC模式，并与足月儿进行比较以识别早产对大脑组织的潜在影响。考虑到样本量不平衡，研究创建了一个与早产儿组PMA相匹配的足月儿子集。虽然足月儿出生时的孕周（GA）显著更高，但其出生后时间（PT）远短于早产儿。在两个组之间检测到动态SFC的显著差异。在子网络水平，早产儿在腹侧注意网络（VAN）和DMN内的动态SFC较低，SMN与VAN之间的动态SFC也较低。研究人员还检查了每组内动态SFC与PMA的关系。与全足月儿组的发现一致，在足月儿子集中，DMN内的动态SFC与PMA也显著正相关。然而，在早产儿中未观察到这种关联，这暗示长时间的宫外环境可能对DMN中SFC共波动的发展产生负面影响。最后，对早产儿队列和足月儿子集进行的中介分析均未在DMN中发现T1w/T2w通过动态SFC影响网络灵活性的显著间接效应。

研究结论与意义

本研究通过整合多模态神经影像测量，系统描绘了大型新生儿队列中宏观脑网络的动态SFC，并开发了一个稳健的定量框架来捕捉结构成熟与功能重组之间复杂的时刻变化相互作用。研究进一步探索了皮层微结构如何通过动态SFC与网络灵活性相关联。研究结果为了解早期大脑成熟背后复杂的结构-功能相互作用提供了新颖的见解，特别凸显了DMN的关键作用。

研究发现挑战了传统观点，即支持高阶认知功能的动态结构-功能相互作用开始形成的时间远早于既往认知，这种早期的基础架构可能在对内部心理活动和认知整合的支持中扮演关键角色。动态SFC特征能够准确预测PMA，进一步强调了其作为评估早期神经发育的稳健生物标志物的潜力。

研究揭示了动态SFC与网络灵活性之间的负相关，表明了一种内在的权衡，即优化用于稳定功能相互作用的网络固有地表现出降低的动态灵活性，反之亦然。这种平衡对于适应性认知和高效的动态认知控制至关重要。

中介分析揭示了皮层微结构、动态SFC和网络灵活性之间的复杂关系，特别是在DMN后部区域的发现，强调了该区域在整合结构成熟与灵活网络重组中的基础枢纽作用。这与此前提出的后部皮层区域更早成熟，为后续高级感知和认知发展提供必需的结构和功能支架的发育模式一致。

足月儿与早产儿的比较分析进一步阐明了与早产相关的潜在神经发育中断。早产儿在关键RSN内部和之间的结构-功能关系特别容易受到破坏。这些改变可能反映了过早暴露于宫外环境的不利影响，这种环境可能中断神经发育的典型轨迹。足月儿中发现的DMN内动态SFC随PMA的稳健增加在早产儿中缺失，这种差异意味着延长的宫外发育环境对大脑结构